Marcadores inflamatórios de pacientes com neoplasia da confluência biliopancreática: níveis sanguíneos e expressão gênica - Merino, Susana (2017)
Introdução: O câncer da confluência biliopancreática tem alta letalidade e prognóstico reservado, atribuído à associação da agressividade biológica e ao quadro clínico silencioso. A inflamação tem papel fundamental no desenvolvimento e na progressão da caquexia, induzida pela expressão de citocinas produzidas pelo tumor e/ou liberadas pelo sistema imunológico. Nos últimos anos, tem sido documentada a variabilidade na expressão gênica de citocinas que regulam os mecanismos envolvidos na caquexia neoplásica. Objetivos: Em amostras de sangue periférico de pacientes com neoplasia da confluência biliopancreática, avaliar a concentração da interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), interferon-gama (INF- ?) e interleucina 10 (IL-10), além da expressão gênica dessas citocinas, do receptor tipo 1 do fator de necrose tumoral (TNFR1), do receptor tipo 2 do fator de necrose tumoral (TNFR2), da zinco-alfa2-glicoproteina (ZAG) e do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPAR-?). Além disso, o estudo visou identificar possíveis diferenças nos dados avaliados entre os pacientes classificados de acordo com a presença ou não de caquexia neoplásica. Casuística: O estudo transversal foi conduzido com 17 pacientes adultos de ambos os gêneros em pré-operatório imediato de neoplasia da confluência biliopancreática (Grupo Câncer), além de 15 indivíduos controles em pré-operatório de herniorrafia (Grupo Controle). Os pacientes com neoplasia foram classificados de acordo com a presença de caquexia (Subgrupo Caquexia, n=8) e aqueles sem diagnóstico de caquexia (Subgrupo Semcaquexia, n=9). Métodos: A ingestão alimentar e a composição corporal foram avaliadas em todos os voluntários. O questionário de fadiga foi aplicado nos indivíduos com neoplasia. O diagnóstico de caquexia foi feito a partir de critérios pré-estabelecidos. As citocinas inflamatórias IL-6, TNF-?, INF-? e IL-10 foram dosadas no sangue periférico. A expressão gênica dessas citocinas inflamatórias, dos receptores de TNF-?, da ZAG e do PPAR-? foi feita em sangue total. A análise estatística foi realizada com o auxílio de software Statistica, versão 8.0®. Resultados: Não houve diferença na ingestão energética [1827 (1489-2166) vs 1691 (1380-2003) kcal, p=0,56] e proteica [91,6 (74-109) vs 101 (89-114) g, p=0,30] dos indivíduos com câncer ou controles, exceto pela maior ingestão de lipídeos [69,0 (53,5-84,5) vs 42,7 (33,4-52,1) g, p=0,01] e menor consumo de vitamina A [382 (152-612) vs 1346 (1032-1659) ?g, p=0,001] no Grupo Câncer em relação ao Grupo Controle, respectivamente. Houve perda de peso em relação ao habitual em 15 dos 17 pacientes (13,1 ? 11,0%) antes do procedimento cirúrgico, embora as variáveis de composição corporal estivessem semelhantes entre os dois grupos de estudo. Os pacientes com neoplasia apresentavam menores concentrações plasmáticas de albumina [3,8 (3,5-4,0) vs 4,4 (4,3-4,5) g/dL, p<0,001], transferrina [166 (140-192) vs 241 (212-270) mg, p=0,001], ferro [80,8 (67,7-93,9) vs 107 (82-131) ?g/dL, p=0,003], zinco [79,9 (66-93,7) vs 97,4 (88-107) ?g%, p=0,001] e vitamina A [0,7 (0,6-0,8) vs 1,3 (1,0-1,5) umol/L, p<0,001], além de maiores níveis de glicemia [115 (118-193) vs 98,6 (82-115) mg/dL, p=0,003], proteína C reativa [2,7 (0,9-4,5) vs 0,2 (0,2-3,3) mg/dL, p<0,001], ferritina [985 (347-1623) vs 170 (85-255) ng/dL, p=0,003] e cobre [147 (122-177) vs 107 (92-121) ?g%, p=0,03] em relação aos controles, respectivamente. A concentração sérica das citocinas IL-6 [7,2 (4,2-10,1) vs 2,0 (1,4-2,5) pg/mL, p<0,001], TNF- ? [24,6 (18,7-30,5) vs 15,2 (11,3-19,1) pg/mL, p=0,02] e IL-10 [13,3 (8,5-18,2) vs 4,4 (2,8- 6,1) pg/mL, p<0,001] foram maiores no Grupo Câncer. O RNAm do INF-? (p=0,008), 8 TNFR1 (p=0,003), IL-10 (p=0,002) e PPAR-? (p=0,002) foram mais expressos nos pacientes com neoplasia. O Subgrupo Caquexia apresentou menor ingestão energética (p=0,03) e proteica (p=0,04), maior intensidade de fadiga (p=0,003), maior perda de peso (p=0,02) e menores níveis séricos de zinco (p=0,05). Dentre as citocinas, apenas a concentração de IL-6 (p=0,04) foi maior no Subgrupo Caquexia, enquanto que a expressão gênica do INF-? (p=0,04) foi maior nos pacientes com caquexia. Conclusões: Apesar da perda de peso, os marcadores de ingestão alimentar e composição corporal foram pouco alterados nos pacientes com neoplasia da confluência biliopancreática. As alterações laboratoriais foram evidentes nos pacientes com neoplasia, mostrando uma resposta inflamatória sistêmica. O aumento da expressão gênica da IL-10 sugere que as células do sangue periférico estão envolvidas no aumento sérico desta citocina. Apesar do aumento da concentração sérica do IL-6 e TNF-? nos pacientes com neoplasia, não houve aumento da expressão gênica dessas citocinas em sangue periférico. Tais dados sugerem que a IL-6 e o TNF-? são produzidos por outras células do sistema imune, distintas dos macrófagos circulantes. O aumento da expressão gênica de INF-? no sangue periféricos dos pacientes com neoplasia não foi acompanhado por maior concentração sérica dessa citocina, por possíveis mecanismos epigenéticos. Os genes do PPAR-? e do TNFR1 foram mais expressos nos pacientes com neoplasia. A caquexia foi definida em 8 pacientes, que apresentaram maior perda ponderal e menor ingestão nutricional. A concentração sérica de IL-6 foi maior no Subgrupo Caquexia, indicando a relação entre essa citocina e o estado caquético. Embora a concentração sérica de INF-? fosse semelhante entre sujeitos com ou sem caquexia, a expressão gênica dessa citocina foi maior nos pacientes caquéticos.