Efeitos da interação entre anexina A1 e PPARy sobre o desenvolvimento de colite experimental - Rocha, Gustavo Henrique Oliveira da (2022)
A colite ulcerativa, juntamente com a Doença de Crohn, é uma doença inflamatória intestinal (DII) de caráter crônico que atinge milhares de pessoas no mundo, reduzindo a qualidade de vida de pacientes e onerando sistemas de saúde. A farmacoterapia disponível para tratamento destas doenças é limitada e custosa e não se conhecem todas as causas que compõem sua etiologia, mas é sabido que a desregulação do processo inflamatório é essencial para a sua progressão. Fatores como a anexina A1 (AnxA1), uma proteína anti-inflamatória modulada por glicocorticoides, e o receptor ativador de proliferador de peroxissomo gamma (PPARy), um receptor nuclear que modula o metabolismo energético e a inflamação, vêm sido estudados como alvos moleculares para o controle da inflamação em DIIs. Assim, o presente trabalho investigou a correlação da AnxA1 com as ações do PPARy sobre a inflamação em um modelo de colite experimental. Para tanto, foram utilizados camundongos C57BL/6 selvagens (WT) e knockout para AnxA1 (AnxA1-/-), e também células RAW 264.7 transfectadas com shRNA para redução da expressão de AnxA1. Os camundongos foram utilizados em um modelo de colite por dextran sulfato de sódio (DSS), enquanto as células RAW 264.7 foram utilizadas em modelos de inflamação in vitro induzida por LPS (lipopolissacarídeo bacteriano). Animais e células foram tratados com pioglitazona (agonista de PPARy), bem como com bloqueadores de receptores de AnxA1, com o intuito de se verificar se a AnxA1 modula as ações anti-inflamatórias do PPAR e vice-versa. Os resultados obtidos demonstraram que: 1) pioglitazona é ineficaz para atenuação de sintomas de colite experimental em camundongos quando conduzida até o dia 10, porém é eficaz quando conduzida até o dia 6, e tal efeito é dependente de AnxA1; 2) pioglitazona atenua a inflamação induzida por LPS em células RAW 264.7, e tal efeito depende de AnxA1 endógena e independe de ações sobre receptores de AnxA1. Em conjunto, os resultados evidenciaram que pioglitazona é eficaz na atenuação da inflamação na colite experimental de forma dependente de AnxA1 endógena tanto em modelo in vivo quanto in vitro. Dessa forma, demonstramos que existe uma interação entre AnxA1 e PPARy durante o controle da inflamação na colite experimental, aumentando o embasamento de futuras pesquisas que visem verificar a eficácia terapêutica de ligantes de PPARy no tratamento de DIIs e evidenciando processos moleculares das ações destes ligantes que possam depender de AnxA1.