Mecanismos de resistência tumoral à cisplatina: processamento de lesões no DNA e efeito do ciclo circadiano - Silva, Matheus Molina (2024)
O câncer de pulmão representa um grande desafio de saúde global, com mais de 1,8 milhão de novos casos diagnosticados anualmente em todo o mundo. Como uma das principais causas de morte por câncer, a mortalidade por câncer de pulmão permanece alta devido às limitadas opções de tratamento curativo e prolongador de vida. A quimioterapia à base de cisplatina representa o padrão de cuidados de primeira linha para muitos pacientes com câncer de pulmão. No entanto, a resistência intrínseca e adquirida à cisplatina limita severamente sua eficácia terapêutica. O aumento na expressão das proteínas de reparo de DNA ERCC1 e XPF, componentes da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER, na sigla em inglês), foi identificada como um mecanismo-chave de resistência à cisplatina. Além disso, a elevada expressão do fator de transcrição antioxidante NRF2 e seus alvos a jusante protegem as células cancerosas do estresse oxidativo induzido pela cisplatina. Evidências emergentes sugerem que o relógio circadiano regula a expressão desses fatores de resistência de acordo com o horário do dia. Para elucidar os mecanismos moleculares de resistência à cisplatina, avaliamos um painel de linhagens celulares estabelecidas de câncer de pulmão com sensibilidade intrínseca ao medicamento variável. Observamos que a resistência se correlacionou com a atividade antioxidante de NRF2 e menos com a capacidade de reparo de DNA. Usando edição genômica CRISPR/Cas9, geramos um modelo de linhagem celular deficiente em ERCC1 para interrogarmos mais profundamente o papel de NER. Posteriormente, sincronizamos os relógios circadianos de células cultivadas e realizamos o silenciamento de genes do relógio circadiano com RNA interferência (shRNA) para testar se a modulação dos ritmos circadianos poderia superar a resistência. Nossos resultados indicam que a perturbação circadiana sensibiliza as células cancerígenas de pulmão ao tratamento com cisplatina por meio da desregulação de NRF2 e das vias citoprotetoras associadas, e visam determinar o melhor horário do dia para a administração de cisplatina com base no controle circadiano dos mecanismos de resistência. Este trabalho de tese busca elucidar novas terapias de combinação com base no ritmo circadiano para melhorar os resultados clínicos de pacientes com câncer de pulmão.