Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos de fumiquinazolinas - Marchiori, Marcelo Fiori (2024)
A via phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/alpha-serine/protein kinase B (Akt)/mammalian target of rapamycin (mTOR), mais conhecida como PI3K/Akt/mTOR ou PAM, é uma importante via de sinalização intracelular diretamente relacionada ao controle do ciclo celular e, consequentemente, à diversas patologias relacionadas ao envelhecimento e longevidade, como câncer, diabetes tipo 2 (DM2), doenças cardíacas e neurodegenerativas (Doença de Alzheimer e Parkinson). Desse modo, estudos têm enfatizado que a inibição desta via pode ser uma estratégia interessante para o tratamento de patologias relacionadas à idade. Inibidores seletivos para a subunidade mTORC1 do complexo multiproteico mTOR mostraram efeitos de inibição parcial da via PAM, não sendo efetivos na regressão tumoral. Ainda, há na literatura a descrição de inibidores seletivos mTORC1, mTORC2 e PI3K utilizados na tentativa de modular essa via celular, porém, todos apresentando desvantagens, principalmente, relacionada às suas toxicidades. Assim, inibidores duplos PI3K/mTOR foram desenvolvidos, sendo que esta dupla inibição bloqueia a fosforilação de proteínas \"dowstream\" na via PAM em mais de uma etapa e, consequentemente, promoveu a inibição da proliferação celular em diversas linhagens de células tumorais ao induzir os processos de apoptose e autofagia. No entanto, apesar de efetivos, estes derivados não conseguiram superar algumas desvantagens já observadas nos seus precedentes como a baixa eficácia contra alguns tipos de câncer, a necessidade de utilização em terapia combinada e a ocorrência de efeitos colaterais. Neste contexto, o presente projeto propõe o planejamento e a síntese de potenciais inibidores da via PAM pelo bloqueio concomitante dos alvos PI3K e mTOR para potencial prevenção e/ou tratamento de patologias relacionadas ao envelhecimento, como Alzheimer e câncer. As estruturas propostas foram planejadas a partir de modelos farmacofóricos gerados pela sobreposição de potentes inibidores PI3K/mTOR pelo programa Discovery Studio e PharmaGist e possuem um sistema rígido de três anéis heterociclos fundidos como esqueleto central. Ademais, as estruturas propostas são análogas de alcaloides naturais denominados fumiquinazolinas e foram escolhidas devido a possível empregabilidade da rota sintética \"one pot\" para geração de grande diversidade estrutural a partir de aminoácidos e/ou heterocíclicos como reagentes. Simulações de docking virtual para entendimento do possível modo de ligação entre os compostos obtidos e os sítios ativos (PI3K e mTOR) bem como otimização estrutural destes possíveis inibidores foram propostas. Por fim, após obtenção, isolamento e purificação, os derivados sintetizados foram submetidos à diferentes ensaios biológicos, como ensaios celulares para avaliar a potencial neuroproteção e neurorecuperação na linhagem SH-SY5Y, assim como ensaios antimicrobianos, e ensaios antitumorais em diferentes linhagens. Entre todos os resultados, o mais promissor foi a atividade antitumoral de dois compostos da Classe 03 - série nafitílica (MFD_55 e MFD_56).