Síntese e avaliação de compostos de selênio(IV) e telúrio(IV) como inibidores de cisteíno e treonino proteases - Piovan, Leandro (2011)
Neste trabalho está descrito a síntese e avaliação biológica de uma série de compostos de selênio(IV) e telúrio(IV). Esta série foi planejada para que diferentes fatores estruturais pudessem ser avaliados e as possíveis relações entre a estrutura e atividade biológica dos compostos pudessem ser determinadas. Para tanto, selênio, telúrio, cloro e bromo foram diferentemente combinados em um esqueleto carbônico simples, contendo ou não um centro assimétrico. Os compostos de interesse foram sintetizados empregando metodologias quimio-enzimáticas, quando necessário, e reações clássicas da química do selênio e telúrio, levando aos compostos de interesse em poucas etapas e com bons rendimentos. No caso dos ensaios biológicos, parâmetros como potência relativa, constante de inibição de segunda-ordem, mecanismo de inibição, CI50 e viabilidade celular foram determinados dentro das possibilidades experimentais envolvendo cada enzima. As possíveis combinações deram origem a 12 compostos que foram avaliados como inibidores de cisteíno catepsinas B, K, V e S onde a potência relativa dos mesmos pode ser determinada. Para as cisteíno catepsinas V e S, as constantes de inibição de segunda-ordem foram determinadas e ficou evidenciado que a combinação entre telúrio e bromo leva aos compostos mais potentes para estas proteases, enquanto que a combinação entre selênio e cloro origina os inibidores menos potentes. A combinação, selênio e bromo, ou telúrio e cloro forneceu inibidores com potências intermediárias. Este foi o primeiro estudo descrevendo compostos de selênio(IV) como inibidores de proteases. Os mesmos compostos também foram avaliados como inibidores do proteassomo 20S, uma treonino protease, onde se pode observar pela primeira vez que compostos de selênio e telúrio atuam como inibidores desta protease. Os valores de CI50 dos compostos foram determinados e novamente os compostos de telúrio mostraram-se mais potentes do que seus congêneres de selênio. Por outro lado, ensaios em células demonstraram que os compostos de telúrio são direcionados a outro alvo biológico, diferentemente dos compostos de selênio que continuaram a inibir o proteassomo em um lisado celular. Em ensaios de viabilidade celular ficou evidenciado que os compostos de selênio foram mais citotóxicos do que os de telúrio, o que se mostrou muito interessante para desenvolvimento de um agente anticancer onde a resposta biológica desejada é a morte celular.