Origem das projeções descendentes da habênula lateral e do córtex pré-frontal para grupamentos, dopaminérgicos, serotonérgicos e colinérgicos do mesencéfalo e tronco - Souza, Rudieri Araujo de (2022)
Grupamentos de neurotransmissores monoaminérgicos e colinérgicos localizados no mesencéfalo e na ponte estão criticamente envolvidos nos domínios da excitação cortical, motivação, recompensa/aversão, memória de trabalho, regulação do humor e processamento do estresse. Entre esses grupamentos neuromodulatórios se destacam a área tegmental ventral (VTA), os núcleos dorsal (DR) e mediano (MnR) da rafe, assim como o núcleo tegmental laterodorsal (LDTg). Evidências anatômicas e funcionais sugerem que duas estruturas predominantemente glutamatérgicas, o córtex pré-frontal (PFC) e a habênula lateral (LHb) são bastante singulares, uma vez que eles não somente recebem entradas de, mas também se projetam de volta para grupamentos monoaminérgicos e colinérgicos mesopontinas. Estudos recentes apontam para um papel chave da habênula (Hb) no processamento de estímulos aversivos. A Hb é formada por dois complexos nucleares principais distintas, a habênula medial (MHb) e a habênula lateral (LHb). Ademais, a LHb pode ser subdividida em duas divisões principais a LHb medial (LHbM) e lateral (LHBL). Recentes estudos funcionais sugerem que a LHb é uma estrutura chave de um circuito anti-recompensa e tem um papel importante na flexibilidade comportamental em resposta para estados emocionais negativos. Anatomicamente, a LHb ocupa uma posição privilegiada para atuar como uma poderosa estrutura intermediário (relé) entre o telencéfalo basal e grupamentos monoaminérgicos do mesencéfalo e da ponte. Outra estrutura com papel chave na flexibilidade comportamental, em mecanismos de recompensa/punição e no planejamento das nossas ações, é o PFC. De forma interessante, o PFC é a única estrutura cortical com amplas projeções descendentes para grupamentos neuromodulatórios mesopontinas. Assim, o PFC e a LHb estão em posição privilegiada de exercer um controle top-down sobre esses grupamentos. Considerando este cenário, a exata origem das aferências habenulares para o LDTg, o MnR e o núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que atua como relé GABAérgico entre LHb e a VTA e DR, assim como das entradas pré-frontais para a VTA, o LDTg e o MnR foram investigadas nesse estudo, usando a subunidade b da toxina da cólera (CTb) como traçador. Semelhante como foi anteriormente descrita para a VTA e o DR, a grande maioria das células CTb+ foi localizada em subnúcleos pertencentes à LHbM seguidos de injeções no LDTg e MnR. Em contraste, injeções de CTb no RMTg resultaram em forte marcação retrógrada predominantemente confinada ao LHbL. No caso do PFC, as injeções de CTb na VTA, no LDTg ou no MnR resultaram em marcação retrógrada no manto cortical, principalmente limitada às subdivisões medial, orbital e lateral do PFC, junto com áreas cinguladas rostrais e caudais. Notavelmente, em todos os três grupos, a marcação retrógrada foi mais densa em neurônios piramidais da camada V do córtex infralímbico, pré-límbico, orbital medial e frontal polar. Além disso, uma característica região em forma de lambda em torno do ápice do polo rostral do núcleo accumbens destacou-se consistentemente como fortemente marcada. Em quase todos os níveis rostrocaudais do PFC analisados, a marcação retrógrada foi mais substancial seguida de injeções no MnR e mais fraca após injeções na VTA. Esses achados destacam a LHb é o PFC como controladoras mestres, capaz de exercer um controle top-down diferenciado sobre todos os principais grupamentos monoaminérgicos e colinérgicos do mesencéfalo e da ponte. Assim, a LHB é capacitada e pode influenciar esses grupamentos por vias segregadas paralelas, uma via direta excitatória oriunda da LHbM e outra via inibitória indireta, via o RMTg, com origem na LHbL. No caso do PFC, nossos resultados reforçam um papel do PFC como principal fonte de aferências corticais para a VTA, o LDTg e o MnR, revelando um peculiar conjunto essencialmente semelhante de aferências pré-frontais para esses três estruturas.