Investigação dos efeitos antiproliferativos e anti-invasivos do álcool perílico em meduloblastoma-SHH, e sua influência sobre a modulação de RAS e seus efetores

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Silva, Marcela de Oliveira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Álcool perílico; Intranasal; Medulloblastoma; Meduloblastoma; Perillyl alcohol; RAS
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-02082024-084820/

O Meduloblastoma (MB) é o tumor cerebral maligno mais comum na infância. Atualmente, é classificado não só devido a fatores prognósticos e histológicos, mas também de acordo com vias moleculares desreguladas, sendo assim, subdividido nos grupos WNT (Wingless), SHH (Sonic Hedgehog), Grupo 3 e Grupo 4. O tratamento padrão consiste na ressecção cirúrgica máxima, seguida de radioterapia local e crânio-espinhal, e quimioterapia adjuvante. O conhecimento das alterações moleculares tem sido importante para o aprimoramento das estratégias terapêuticas. O subgrupo SHH apresenta variantes consideradas resistentes à quimioterapia, devido à ativação da via RAS-MAPK. O Álcool Perílico (POH), um monoterpeno encontrado em pequenas concentrações em diferentes vegetais, tem apresentado efeitos favoráveis ao tratamento de diversos tipos tumorais. Entretanto, os mecanismos exatos de ação desse composto ainda permanecem incertos. Acredita-se que o POH impossibilita a modificação pós-traducional da proteína RAS, através da inibição da atividade da enzima farnesiltransferase e/ou geranilgeranil transferase. Recentemente, a administração intranasal do POH tem sido vista como uma opção não invasiva e de distribuição direta através da barreira hematoencefálica para o tratamento de tumores do Sistema Nervoso Central (SNC). Estudos prévios in vitro realizados pelo nosso grupo mostraram que POH diminui a proliferação celular e formação de colônias, com aumento da morte celular em linhagens de MB pediátrico. Dessa forma, no presente estudo foram estudados os efeitos in vitro do POH em relação à invasão celular e à modulação de RAS e seus efetores em linhagens celulares de MB pediátrico assim como seus efeitos antiproliferativos in vivo. Nossos resultados mostraram que o POH não afeta a localização celular das pequenas GTPases, RAS, RHOA e RHOC, e tampouco altera de forma significativa a ativação de ERK nas linhagens celulares estudadas. A capacidade invasiva e migratória após o tratamento variou de acordo com a linhagem celular e o ensaio realizado. Em relação aos efeitos in vivo em camundongos com tumores subcutâneos tratados por injeções intraperitoneais de POH podemos observar uma redução do volume tumoral e uma ligeira diminuição de ERK fosforilado, embora haja maior marcação de proliferação (Ki-67) nas células tumorais tratadas. De forma oposta, em animais com tumores intracranianos submetidos a administração intranasal de POH, não houve redução do volume tumoral após o tratamento em comparação com o controle, nem quando combinado a radioterapia, e a imunohistoquímica de Ki-67 não mostrou diferenças na marcação de proliferação entre os grupos. O POH não resultou citotóxico para a cavidade nasal dos animais submetidos a administração intranasal. Utilizando a técnica de cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas (CG-EM) não foi possível a detecção do POH em amostras de SNC, plasma e pulmão de camundongos tratados por via intranasal. Dessa forma, embora estudos clínicos realizados com administração inalatória de POH em tumores do SNC tenham mostrado resultados favoráveis, a partir dos dados aqui apresentados podemos inferir que o uso do POH em MB-SHH possivelmente não se mostre eficaz na redução do volume tumoral, e ao menos nesse tipo de tumor, a forma de ação desse fármaco não afeta a via de sinalização e localização celular de RAS.