Neoplasias encapsuladas da tireoide com características nucleares de carcinoma papilífero: avaliação morfológica, molecular e imuno-histoquímica com ênfase ao estudo da transição epitélio-mesênquima - Vianna, Paula Martinez (2023)
INTRODUÇÃO: O carcinoma papilífero é a neoplasia maligna mais comum da tireoide. Seu diagnóstico baseia-se essencialmente na identificação de características nucleares bem estabelecidas. Desde a definição da neoplasia folicular não invasiva da tireoide com características nucleares papilíferas símile (NIFTP), a avaliação da cápsula tumoral e do padrão arquitetural nas neoplasias encapsuladas com características nucleares de carcinoma papilífero têm ganhado maior importância na prática do patologista. OBJETIVOS: O presente estudo visa estender o conceito de lesões encapsuladas não invasivas da tireoide a neoplasias com formação de papilas em extensão variável, caracterizando estes tumores quanto a distribuição de variáveis clínicas e anatomopatológicas, tendo em vista principalmente determinar quais variáveis estão associadas às características histológicas com significado prognóstico (invasão vascular e metástase linfonodal), à expressão de marcadores epiteliais e mesenquimais ligados à transição epitélio-mesênquima (TEM) e à presença de mutação dos genes BRAF e NRAS. MATERIAIS E MÉTODOS: Avaliamos retrospectivamente as variáveis clínicas e anatomopatológicas de 103 neoplasias encapsuladas da tireoide com características nucleares de carcinoma papilífero. Realizamos o estudo através de exame imuno-histoquímico de marcadores relacionados à TEM (E-caderina, -catenina, Vimentina, ZEB-1 e ZEB-2) em três regiões distintas no mesmo nódulo: centro do tumor, compartimento periférico não invasivo junto da cápsula tumoral e fronte de invasão da cápsula quando presente. Adicionalmente pesquisamos a presença das mutações nos genes BRAF e NRAS pelo método imuno-histoquímico e pelo Sequenciamento de Sanger. RESULTADOS: A infiltração capsular foi a característica histológica associada à invasão vascular (p=0,050) e metástase linfonodal (p=0,024), sendo mais frequente em tumores com arquitetura papilar (p=0,011) e cápsula espessa (p=0,007). As células do fronte de invasão da cápsula tumoral apresentaram menor expressão imuno-histoquímica normal em membrana de E-caderina (p=0,006-6) e -catenina (p=0,001-6) e citoplasmática basal (subnuclear) da Vimentina (p=0,005-1), enquanto mostraram ganho da expressão citoplasmática difusa (padrão mesenquimal) da Vimentina e ganho do padrão anômalo citoplasmático de expressão de -catenina, caracterizando a ocorrência de TEM apenas neste compartimento. A Vimentina quandoestudada isoladamente mostrou que o fenômeno da TEM ocorreu principalmente nos casos com cápsula mais espessa (p=0,040) e naqueles com padrão arquitetural puramente papilar (p=0,036). ZEB-1 e ZEB-2 não foram expressos nas células epiteliais. A mutação no gene BRAF foi identificada principalmente nos tumores com maior porcentagem de formação de papilas (p=0,008-3), naqueles com infiltração da cápsula tumoral (p=0,004) e na maior parte das neoplasias menores ou iguais a 10 mm (p=0,006-1). Nenhum caso classificado histologicamente como NIFTP apresentou mutação no gene BRAF, sendo que dois deles apresentaram mutação no gene NRAS. Tumores sem mutação no gene BRAF mostraram menor frequência de metástase linfonodal (p=0,027). CONCLUSÕES: A infiltração da cápsula tumoral mostrou-se um pré-requisito para invasão vascular e para metástase linfonodal, e o padrão arquitetural papilar da neoplasia destacou-se como a principal característica anatomopatológica associada à sua ocorrência. A capacidade de as células neoplásicas de invadir a cápsula tumoral mostrou-se morfologicamente relacionada com a expressão local de marcadores de TEM. O padrão de reatividade da Vimentina foi aquele que melhor caracterizou a ocorrência de TEM no fronte de invasão. O encontro da mutação no gene BRAF na maioria dos tumores subcentimétricos pode ser um indicador que esta seja desencadeadora de fenômenos iniciais no processo de carcinogênese, conferindo potencial mais agressivo a longo prazo. Neoplasias encapsuladas com formação de papilas sem mutação do BRAF, sem invasão vascular e sem infiltração da cápsula tumoral podem representar um subtipo de prognóstico favorável