Estudo dos mecanismos envolvidos na redução da sensibilidade à insulina decorrente da restrição crônica de sal: o sistema nervoso simpático e a via 1-arginina - óxido nítrico - Ruivo, Gilson Fernandes (2003)
A restrição crônica de sal na dieta tem sido recomendada como medida não medicamentosa do tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Entre os efeitos observados desta medida terapêutica tem sido descrita uma redução dos valores da pressão arterial (PA), tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório. Outros efeitos observados são alterações do metabolismo de carboidratos e de lípides. Tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório foram observadas maiores concentrações de peptídeo C e de insulina, sem alteração da glicemia e com redução da captação periférica de glicose pelos tecidos, caracterizando um estado de resistência à insulina. No metabolismo de lípides, uma outra conseqüência da restrição crônica de sal é a maior concentração plasmática de colesterol total e triacilgliceróis. Apesar da demonstração dos efeitos do sal sobre o metabolismo de carboidratos e lípides em humanos e animais existem dados conflitantes na literatura, com resultados opostos a estes descritos. Para melhor compreensão deste fenômeno, foi desenvolvido um estudo em nosso laboratório, o qual demonstrou que ratos Wistar machos que receberam restrição crônica de sal na dieta apresentaram maiores insulinemias medidas durante um teste de tolerância à glicose e sem a constatação de resistência à insulina em adipócitos isolados avaliada pela EC50 Entretanto, o que não ficou esclarecido neste estudo é se este quadro era restrito ao tecido estudado ou se ocorria no animal como um todo, ou seja, se era um fenômeno generalizado. Tendo em vista estes resultados, um outro estudo foi desenvolvido em nosso laboratório. Analisando o animal intacto, foi verificado que a restrição crônica de sal em ratos Wistar estava associada a uma menor sensibilidade à insulina medida por meio de um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CLAMP) em animais anestesiados. Também foi observado maior peso corpóreo (PC) e maior massa dos tecidos adiposos. No intuito de se compreender quais eram os mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição de sal na dieta, também foi feito o pareamento de peso entre os animais que receberam dietas hipo (HO), normo (NR) ou hipersódica (HR) e mesmo sem diferença entre os PC, os animais sob restrição salina mantiveram-se insulino resistentes. Em uma nova etapa foi feito o bloqueio do sistema renina angiotensina com o uso de captopril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) ou losartan (antagonista do receptor ATI de angiotensina II) tendo sido verificado que o captopril melhorou a sensibilidade à insulina, o que não ocorreu com o uso de losartan. Outra conseqüência da restrição crônica de sal na dieta é a maior atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e uma menor atividade da via L-arginina (LA) / óxido nítrico (NO). Assim, o objetivo deste estudo foi verificar se o SNS e a via LA/NO são mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição crônica de sal. Para o desenvolvimento deste estudo, ratos Wistar machos receberam dieta HO, NR ou HR desde o desmame aos 21 dias de vida até completarem 12 semanas. Ao tornarem-se adultos, os ratos foram submetidos ao implante cirúrgico de cateteres e três a cinco dias após era realizado um CLAMP em ratos acordados. No dia do experimento, após um jejum de seis horas se realizava a coleta de sangue e medidas metabólicas e hemodinâmicas. Neste momento, um grupo de ratos recebeu prazosin e propranolol para o bloqueio do SNS e outro grupo recebeu veículo. Um terceiro grupo de animais recebeu LA e outro grupo recebeu D-arginina (DA). Um quinto grupo de animais que consumiu apenas a dieta HR recebeu diltiazem (bloqueador de canal de cálcio). Quarenta e cinco minutos após a infusão das drogas o CLAMP foi iniciado. Foram medidos PC, glicemias, insulinemias, lípides, nitrato/nitrito (NOx), PA sistólica (PAS), diastólica (PAD) e freqüência cardíaca (FC). O PC foi maior na dieta HO do que na NR e HR. Também foi observado maior PC na dieta NR do que HR. Em situação basal observaram-se maiores valores de glicemia e insulinemia durante a restrição salina em comparação aos ratos em dieta NR e HR. A PAS e PAD foram maiores na dieta HR em comparação aos ratos em dieta NR e HO, enquanto a FC foi maior nos ratos em dieta HO em comparação àqueles sob dietas NR e HR. Também foram observadas maiores concentrações plasmáticas de colesterol total (COL) e triacilgliceróis (TAG) durante a restrição salina. Os animais controle apresentaram menor sensibilidade à insulina em comparação àqueles em dieta NR ou HR. O bloqueio do SNS corrigiu o efeito do sal sobre a captação de glicose, não sendo mais observada diferença entre as dietas. O bloqueio do SNS não influenciou a glicemia mas reduziu a maior insulinemia nos ratos em dieta HO, não sendo mais observada diferença entre as dietas quanto às insulinemias ao início do CLAMP. A infusão de LA melhorou a menor captação periférica de glicose nos ratos em dieta HO, sem influência sobre os animais tratados com dieta NR ou HR. Diltiazen não modificou a sensibilidade à insulina apesar de ter reduzido a PA em intensidade semelhante ao bloqueio do SNS. O bloqueio do SNS reduziu os valores de PAS e PAD nas três dietas, com queda mais intensa dos seus valores nos animais sob sobrecarga salina, logo ao início do CLAMP. Diltiazen reduziu a PAS e PAD. DA não influenciou (p>0,05) os valores de PAS e PAD. Já a infusão de LA promoveu redução dos valores de PAS e PAD somente em ratos em sobrecarga salina e reduziu os maiores valores de FC observados nos ratos durante a restrição de sal na dieta. O bloqueio do SNS e a infusão de LA reduziram os maiores valores de TAG ao término do CLAMP, o que não foi observado nos grupos veículo e DA. Não foi observada modificação da concentração plasmática de COL entre os grupos independentemente dos fármacos ministrados. Durante a restrição salina foi observado menor concentração plasmática de NOx em comparação à sobrecarga salina. A infusão de LA promoveu um incremento na concentração plasmática de NOx ao término do CLAMP nas três dietas, o que não foi observado nos ratos tratados com DA. Ao término do CLAMP não foram observadas diferenças na concentração de NOx plasmático entre as dietas nos animais que receberam LA. A concentração plasmática de NOx nas três dietas foi menor nos ratos que receberam DA. Assim, o bloqueio do SNS e a ativação da via LA/NO melhoraram os efeitos metabólicos decorrentes da restrição crônica de sal.