Correlação da expressão imuno-histoquímica de proteínas relacionadas ao reparo do DNA por recombinação homóloga com parâmetros clinicopatológicos no adenocarcinoma gástrico - Pádua, Joel Del Bel (2021)
O câncer gástrico tem, no mundo, a quinta maior incidência e a terceira maior mortalidade dentre as neoplasias malignas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão das proteínas RAD51, ATR, ATM, BRCA1, BRCA2, γH2AX, CHK2 e p53 em adenocarcinomas gástricos e sua correlação com características clinicopatológicas. Essas proteínas participam diretamente ou têm relação com o mecanismo de reparo das quebras duplas do DNA por recombinação homóloga, e alterações da sua expressão já foram demonstradas em vários tumores. Trata-se de estudo retrospectivo baseado na análise imuno-histoquímica de microarranjos teciduais com amostras de neoplasia e de mucosa gástrica não neoplásica de 121 casos de adenocarcinoma gástrico, obtidas de blocos de parafina arquivados no Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, oriundos de peças cirúrgicas de gastrectomia realizadas entre 2008 e 2017. A positividade para RAD51 nuclear nos tumores correlacionou-se com maior sobrevida global (hazard ratio = 0,576; p = 0,048) e sobrevida livre de doença (HR = 0,531, p = 0,022) na análise univariada da população total. A correlação com a sobrevida global foi também estatisticamente significativa no grupo de pacientes com tratamento exclusivamente cirúrgico, mas não naqueles submetidos a terapia adjuvante ou neoadjuvante. Adicionalmente, o tratamento adjuvante mostrou associação com aumento da sobrevida global dentre os pacientes com tumor negativo para RAD51 nuclear, mas não no grupo positivo para o marcador. A positividade do tumor para RAD51 nuclear também se correlacionou com menor frequência de invasão vascular (76,3% contra 95,5%, p = 0,044) e de metástase em linfonodos regionais (61,9% contra 95,5%, p = 0,002) e a menor tamanho tumoral (5,61 cm contra 7,33 cm, p = 0,015). Foi mais frequente após terapia neoadjuvante (93,75% contra 77,01% de casos positivos para RAD51 nuclear, p = 0,037). A negatividade para ATR nuclear na neoplasia correlacionou-se com maior tamanho tumoral (6,63 cm contra 4,94 cm, p = 0,002) e com maior grau histológico - maior proporção de tumores moderadamente diferenciados e menor proporção de bem diferenciados (p = 0,013). A positividade para ATM no tumor foi associada a maior sobrevida livre de doença, na análise multivariada (HR = 0,358, p = 0,02). A positividade para BRCA2 nuclear no tumor correlacionou-se com menor sobrevida global na análise multivariada (HR = 1,764, p = 0,021) e com tipo histológico difuso (p = 0,031); além disso, sua alta expressão associou-se à invasão vascular (p = 0,033). No tipo histológico intestinal, contudo, os tumores positivos para BRCA2 nuclear mostraram-se mais bem diferenciados (p = 0,003). As correlações mais fortes observadas entre os vários resultados imuno-histoquímicos nas amostras tumorais foram entre ATM e BRCA1 nuclear (r = 0,428, p < 0,001), entre γH2AX e p53 (r = 0,407, p < 0,001), entre γH2AX e ATR nuclear (r = 0,552, p < 0,001), e entre γH2AX e RAD51 nuclear (r = 0,491, p < 0,001). Concluímos que a ausência de expressão de RAD51 nuclear, ATR nuclear ou ATM ou a expressão de BRCA2 nuclear parecem favorecer a progressão tumoral do adenocarcinoma gástrico. Por outro lado, a presença de RAD51 nuclear aparentemente promove quimiorradiorresistência.