Modulação colinérgica de células dendríticas: relevante no contexto do glioblastoma? - Cardoso, Renato da Silva (2023)
O glioblastoma (GBM) é uma doença altamente agressiva, de maior frequência e mortalidade dentre os cânceres primários cerebrais, difícil tratamento e prognostico ruim. O melhor esquema de tratamento disponível atualmente é capaz de proporcionar uma sobrevida mediana de 15 meses. Sendo assim, fica evidente a necessidade de que mais estudos sejam desenvolvidos para que possamos melhor entender, bem como, tratar esta doença. Alinhado a isto, o grupo de pesquisa do Laboratório de Imunologia de Tumores (ICB/USP) tem avançado nos últimos anos no que tange a utilização da vacina de células dendríticas (DC) para o tratamento do câncer e dentre eles, mais recentemente, do GBM. Entretanto, a falha do sistema imune que permitiu o crescimento do tumor no paciente, pode também impedir que qualquer abordagem imunoterapêutica alcance seu potencial máximo. Desta forma, a busca por novos alvos que possam atenuar este quadro de imunotolerância, sobretudo no microambiente tumoral, pode trazer ganhos significativos, principalmente, de maneira combinada às imunoterapias. Nesse sentido, a subunidade 7 dos receptores nicotínicos de acetilcolina (α7nAChR) tem potencial para fazer jus a esta busca. Afinal, esta subunidade pode significar um elo entre diferentes abordagens de combate ao GBM, pois: (I) é crescente a descrição da associação da α7nAChR com respostas imunossupressoras nas mais diversas condições, bem como, de seu envolvimento direto e/ou indireto com fenômenos pró-tumorais; (II) a presença da α7nAChR no microambiente do GBM, representada por micróglias/macrófagos associados ao tumor, por exemplo, assim como de seu agonista endógeno, a acetilcolina, sugere que a interferência em sua sinalização pode modificar tal microambiente e, possivelmente, subsidiar respostas antitumorais; (III) a α7nAChR é expressa por DC e a literatura leva a crer que seu antagonismo pode aumentar a atividade imunoestimuladora destas células. Mo-mDC expostas a 100 M de ACh, após estímulo com TNF-α, reduziram a expressão de moléculas co-estimuladoras CD80 (p=0,0625|-40%) e CD83 (p=0,0625|-49%); apresentaram maior razão entre as moléculas CD274/CD80 e CD274/CD80 e, possivelmente, maior capacidade endocítica. O tratamento concomitante de Mo-mDC com ACh (100 μM) e de MLA (25 ou 50 μM), antagonista específico da α7nAChR, pode reverter parcialmente os efeitos ACh-mediados sobre o fenótipo de membrana das DC. Já o agonista específico da 7nAChR, PNU-282987, promoveu uma redução de 62% na expressão de CD83 ao passo que aumentou em 75% a expressão de CD197 em Mo-mDC expostas a 200 μM desse fármaco. O tratamento de células da linhagem U87MG com ACh e MLA (1:2) promoveu uma redução de 37% na viabilidade metabólica 7 dessas células. Dados de bioinformática sugerem que altos níveis de expressão gênica de CD40 e CD197 podem ser fatores de prognóstico desfavorável no GBM. Utilizando a mesma ferramenta, foi possível encontrar correlação positiva entre a expressão gênica da α7nAChR e a molécula CD40 (p=0.0043 | R=0.22) em biópsias de pacientes com GBM. Da mesma maneira, o enriquecimento do microambiente tumoral do GBM com assinaturas gênicas de DC e macrófagos estão associados a menores índices de sobrevida. Ampliados e confirmados estes resultados, pode-se abrir caminho para a exploração de receptores colinérgicos como alvo terapêutico adjuvante à imunoterapia com DC ou de outras abordagens de tratamento para o GBM.