Efeitos do tratamento com canabidiol (CBD) em modelos genéticos de epilepsias: estudos comportamentais, farmacológicos e eletrofisiológicos - Lopes, Willian Lazarini (2021)
Introdução: Epilepsias são desordens neurológicas caracterizadas pela presença de crises epilépticas e, embora o número de fármacos anticrises tenha aumentado significativamente nas últimas décadas, 1/3 dos pacientes ainda são farmacorresistentes. O canabidiol (CBD) vem recebendo grande destaque devido a seus efeitos anticrises em humanos e modelos pré-clínicos. Porém, o conhecimento sobre os efeitos do CBD em modelos genéticos de epilepsias ainda é bastante restrito. Portanto, o presente estudo teve como objetivo caracterizar os efeitos do tratamento com CBD em três modelos genéticos de epilepsias, as linhagens Wistar Audiogenic Rats (WAR), Genetically Epilepsy Prone Rats (GEPR-3s) e Wistar Albino Glaxo from Rijswijk (WAG/Rij). Métodos: WARs foram submetidos ao protocolo de crise audiogênicas (AGS) crônicas, o kindling audiogênico (KA) e receberam CBD (25 mg/kg/ml) 1 h antes de cada estímulo acústico. Imuno-histoquímica para FosB foi realizada em áreas associadas à expressão das AGS agudas e crônicas: colículo inferior, substância cinzenta periaquedutal, núcleo basolateral da amígdala (BLA) e córtex piriforme. Ademais, a expressão de receptores CB1 no BLA e no hipocampo dorsal também foi avaliada após as AGS. Em GEPR-3s e WAG/Rijs foi realizada uma curva dose-resposta e um estudo farmacocinético (dose-response-time) dos efeitos do CBD (1, 10, 50 e 100 mg/kg/ml). Para avaliar os efeitos do CBD nas AGS agudas (generalizadas tônico-clônicas) e crônicas (crises límbicas), GEPR-3s receberam CBD 2, 4 e 6 h antes de um estímulo acústico. Os efeitos do CBD na epilepsia de ausência foram avaliados em WAG/Rijs submetidos à 6 h de registro eletrográfico (EEG) contínuo imediatamente após a administração do CBD. Resultados: O tratamento crônico com CBD atenuou a gravidade das crises mesencefálicas, impediu o desenvolvimento de crises límbicas durante o KA em WARs e reduziu o número de neurônios FosB+ em todas as áreas avaliadas. Embora o KA tenha intensificado a imunomarcação de CB1 em áreas límbicas, o tratamento crônico com CBD atenuou tais alterações. Em GEPR-3s, CBD apresentou efeito dose-dependente: CBD 50 e 100 mg/kg atenuaram as crises generalizadas tônico-clônicas e reduziu a duração das crises. Em GEPR-3s com recrutamento límbico estabelecido, a dose de 10 mg/kg bloqueou a expressão das crises límbicas em 6/8 GEPR-3s. Em WAG/Rijs, CBD 1 e 100 mg/kg reduziram a duração das crises generalizadas ponta-onda (spike-wave discharges; SWDs), mas a frequência das crises não foi alterada. Tanto em GEPR-3s quanto em WAG/Rijs os efeitos anticrises mais potentes foram observados 2 h após a administração do CBD. Conclusão: O tratamento crônico com CBD teve efeitos anticrises e antiepileptogênicos em WARs, prevenindo o recrutamento límbico e atenuando a hiperatividade neuronal crônica derivada do KA. Os efeitos antiepileptogênicos do CBD foram associados às alterações neuroplásticas em receptores CB1 em áreas límbicas, sugerindo que o sistema endocanabinóide possa estar envolvido nestes efeitos. O tratamento agudo com CBD em GEPR-3s, atenuou as AGS agudas e as crises límbicas em animais com recrutamento límbico pré-estabelecido, sugerindo que o CBD também possa controlar crises associadas às redes neurais com alterações epileptogênicas já estabelecidas. O CBD reduziu a gravidades das SWDs em WAG/Rijs, demonstrando eficácia contra crises corticais generalizadas e sugerindo potencial efeito contra as epilepsias de ausência infantil. Portanto, a eficácia do CBD em diferentes modelos genéticos de epilepsias foi demonstrada por meio de análises comportamentais, histológicas, farmacológicas e eletrofisiológicas, sugerindo potenciais resultados translacionais.