Expansão do diagnóstico molecular da Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos - Ramos, Raquel Martinez (2023)
Introdução: A Síndrome da Insensibilidade aos Andrógenos (AIS) é a causa mais comum de Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS) em pacientes com cariótipo 46,XY. AIS se caracteriza por déficit de virilização em um feto do sexo cromossômico masculino, resultando em uma genitália atípica ou feminina ao nascimento. Essa desordem resulta de disfunção no Receptor Androgênico (AR), causando um quadro de resistência hormonal. A expressão desta síndrome ocorre sobre 3 fenótipos conhecidos: completo, parcial e leve (CAIS, PAIS e MAIS, respectivamente). No entanto, enquanto variantes no AR são identificadas em cerca de 90% dos CAIS, isso é verdade para apenas 28 50% dos PAIS. Objetivo: Expandir o diagnóstico molecular da Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos. Metodologia: Selecionamos pacientes com suspeita de AIS. Realizamos a extração de DNA genômico e conduzimos o sequenciamento por Sanger. Todas as variantes identificadas foram posteriormente reclassificadas e analisadas quanto ao seu perfil mutacional. Para nossa revisão sistemática de pequenas indels, consultamos bancos de dados relacionados ao receptor de androgênio (AR) e as classificamos de acordo com o tipo de indel e a localização genômica. Resultados: Identificamos 55 variantes distintas no AR. Dessas, 30 estavam presentes em pacientes com CAIS, incluindo 50% de variantes missense, 36,7% de variantes nonsense (n=11) e 13,3% de variantes em sítios de splicing (n=4). Por outro lado, em pacientes com PAIS, todas as variantes identificadas eram do tipo missense. Há duas variantes classificadas como VUS duas delas em um paciente PAIS e uma dela em um paciente com fenótipo CAIS. Identificamos 82 small indels diferentes no gene AR em indivíduos com AIS. A maioria desses casos (n=78; 95,1%) estava associada à CAIS, enquanto quatro casos foram relacionados à MAIS. Também identificamos uma dupla variante e uma grande CNV causando CAIS. Conclusão: Nosso estudo ampliou o diagnóstico molecular da Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos, identificando uma variedade de variantes genéticas, aumentando o entendimento desta complexa condição genética