Propriedades funcionais e moleculares das células quimiossensíveis dos corpúsculos carotídeos: efeitos da hipóxia sustentada e da expressão de uma oxidase alternativa mitocondrial - Spiller, Pedro Favoretto (2025)
As respostas ventilatórias à hipóxia são mediadas pela rápida ativação das células glomus dos Corpúsculos Carotídeos (CCs). Estas respostas são vitais para neutralizar os efeitos prejudiciais da hipóxia e garantir o suprimento adequado de O2 aos tecidos. Na última década, houve avanços significativos na compreensão dos mecanismos celulares e moleculares subjacentes à detecção de baixos níveis de O2 pelas células glomus. O modelo de \"sinalização mitocôndria-membrana\" postula que os reajustes dinâmicos no transporte de elétrons através dos complexos mitocondriais (CMs) desempenham um papel essencial na detecção de alterações nos níveis de O2. A desaceleração do fluxo de elétrons através dos CMs produz moléculas sinalizadoras mitocondriais - como NADH e espécies reativas de oxigênio - capazes de modular a atividade de canais iônicos na membrana plasmática. Entretanto, apesar do conhecimento sobre os mecanismos celulares e moleculares subjacentes à detecção de hipóxia aguda pelas células glomus ter avançado consideravelmente na última década, os mecanismos iniciais (primeiras 24 horas) envolvidos nas adaptações das células glomus à hipóxia sustentada (HS) ainda permanecem desconhecidos. A presente Tese de Doutorado está dividida em dois capítulos: no capítulo I, investigamos se a HS (10% de O2 durante 24 horas) afeta as propriedades eletrofisiológicas das células glomus de ratos e a sensibilidade das mesmas à hipóxia hipóxica aguda. Avaliamos também se a HS de 24 horas afeta a liberação basal de ATP dos CCs de ratos e a participação da Panexina-1 nesta resposta. Além disso, analisamos se a HS altera o conteúdo de proteínas mitocondriais importantes dos CCs. Nossos dados revelam alguns dos mecanismos celulares e moleculares iniciais da adaptação das células dos CCs de ratos à HS de 24 horas, os quais representam a primeira etapa para a geração de ajustes ventilatórios observados neste modelo experimental. No capítulo II, testamos se a expressão de uma oxidase alternativa (AOX) mitocondrial de Ciona intestinalis em camundongos C57BL/6 homozigotos para AOX (AOX homozygous) e camundongos deficientes para o CMIII (RISP KO/AOX) é capaz de contornar os CMIII e CMIV e impactar a sensibilidade à hipóxia aguda ou resgatar a responsividade à hipóxia das células glomus knockout para RISP, respectivamente. Os resultados do capítulo II indicam que AOX não é capaz de contornar os complexos III e IV em camundongos AOX homozygous ou resgatar a detecção aguda de O2 em células glomus deficientes para o CMIII.