Estudos sobre a solubilidade de derivados de dipeptidil-nitrilas - Pinheiro, Otávio Augusto Palomo (2025)
No processo de descoberta e desenvolvimento de novos candidatos à fármacos deve- se medir várias propriedades físico-químicas dos compostos bioativos para garantir sua viabilidade na etapa clínica de desenvolvimento. Neste trabalho foi feito um estudo para avaliar a solubilidade de compostos da classe das dipeptidil-nitrilas. Inicialmente foram avaliadas as solubilidades de compostos comerciais usando o método Shake-Flask saturado, com determinação por UV-vis. As solubilidades do bifenilo, da atrazina, e da dexametasona foram determinadas por este procedimento, chegando-se a valores discrepantes para o bifenilo (30% maior), um composto pouco solúvel e para a dexametasona (34,7 % menor), um composto pouco solúvel e com possível degradação ao longo do tempo. Já a atrazina, apresentou resultados compatíveis com aqueles da literatura. Dessa fase concluiu-se que a metodologia é suscetível a influência de parâmetros experimentais e consumia grande quantidade de amostra. Na sequência os compostos de interesse tiveram suas solubilidades foram determinadas em pH 4,5 e 6,8, após 24 e 72 h de incubação em cada meio. Foi possível medir a solubilidade aquosa dos compostos de interesse em dois pH e após dois tempos de incubação. Os resultados de logS dos compostos NEQ500 e NEQ570, foi possível verificar que a alteração estrutural aumentou ligeiramente a solubilidade aquosa do derivado de dipeptidil-nitrila. Para o composto NEQ587, utilizado como referência nos testes in vivo, foi possível quantificar sua solubilidade aquosa, maior do que a simulada topologicamente. Ao comparar os compostos NEQ655 e NEQ656, notou-se que a troca de warhead de nitrila para um aldeído aumenta a solubilidade do composto em meio neutro e acelera a formação do equilíbrio em meio ácido, como no suco gástrico.