Estudo da produção de melatonina em modelos de Leucemia mieloide aguda - Carvalho, Cintia de (2025)
Esta dissertação teve como objetivo investigar a produção de melatonina (MEL) em modelos de leucemia mieloide aguda (LMA) e tentar compreender sua associação com o pior prognóstico da doença. Embora a MEL seja amplamente reconhecida por seus efeitos antitumorais em tumores sólidos, dados prévios mostravam que, em pacientes com LMA, altos níveis do índice preditivo de melatonina (MEL-Index) correlacionam-se com uma menor sobrevida de pacientes. No presente trabalho ampliamos os estudos por meio de novas análises em bancos de dados públicos (TCGA) e com a realização de estudos com linhagens celulares de leucemias humanas (OCI-AML3, U937, SET2 e HEL). Mostramos que pacientes com altos e baixos valores de MEL-index apresentam assinaturas gênicas distintas e enriquecimento de vias associadas a processos inflamatórios nos pacientes com menores valores de produção preditiva de melatonina. As linhagens celulares de LMA demonstraram, no geral, produção elevada de melatonina, apesar de apresentarem variações entre si. Observou-se uma relação inversa entre a produção de MEL e a atividade das vias inflamatórias NF-kB e STAT3 em pacientes com LMA e o bloqueio farmacológico dessas vias resultou em aumentos significativos nos níveis do hormônio produzidos pelas linhagens testadas. Por outro lado, ATP em altas concentrações (3mM) aumentou a produção de MEL nas linhagens por mecanismos independentes das vias NF-kB e STAT3. O conjunto os dados associados à produção de melatonina em modelos de LMA indicam que outras vias de sinalização/regulação estão associadas com o aumento na produção de melatonina em quadros de LMA. Estudos com os bancos de dados apontaram alguns possíveis candidatos como, por exemplo, a família RUNX de fatores de transcrição e componentes da maquinaria epigenética. Ao investigarmos possíveis efeitos da MEL, constatamos a ausência dos receptores de melatonina clássicos MT1 e MT2 nos pacientes com LMA e nas linhagens celulares e o tratamento com MEL ou o antagonista não seletivo luzindol não induziram efeitos significativos sobre a viabilidade das células de LMA. Contudo, ao se inibir componentes da maquinaria epigenética com o quimioterápico 5- Azacitidina, observou-se um aumento na expressão desses receptores na linhagem U937, reforçando a ideia de que alterações epigenéticas podem estar envolvidas tanto na regulação de MEL quanto em sua resposta funcional. Conclui-se, portanto, que a produção aumentada de MEL, modulada negativamente pelas vias NF-kB e STAT3, e positivamente por ATP e por fatores pró-tumorais, está associada ao agravamento clínico da LMA. O MEL-Index revela-se, assim, como um potencial biomarcador de prognóstico e um alvo promissor para abordagens terapêuticas futuras.