Estudo das funções da leptina durante o período intrauterino e infância no camundongo. - Lobo, Angela Maria Ramos (2018)
A leptina é um hormônio essencial para o controle do balanço energético em adultos, por meio de sua ação em populações específicas de neurônios que expressam o receptor de leptina (Lepr). Atualmente, a obesidade e o sobrepeso constituem a quinta causa de morte no mundo, e no Brasil, pela primeira vez, mais da metade da população tem sobrepeso ou obesidade. A maioria dos obesos apresenta resistência à ação da leptina. Porém, alguns estudos sugerem que no período neonatal e infância a leptina possui funções fisiológicas distintas das observadas em adultos, relacionadas com o desenvolvimento neuronal. Por exemplo, peso excessivo no nascimento ou obesidade infantil está relacionado com alta incidência futura de doenças metabólicas. Nesses casos, é possível que a função da leptina durante o desenvolvimento esteja alterada, representando um dos possíveis mecanismos do chamado fetal programming. O objetivo desse estudo é compreender melhor as funções da leptina durante o desenvolvimento e as consequências no adulto da sua ausência neste período. Geramos e validamos camundongos geneticamente modificados com o sistema Cre-LoxP induzível por tamoxifeno. Para tanto, utilizamos camundongos Ubiquitina-C-CreERT2 que apresentam atividade da enzima Cre Recombinase em todas as células do corpo mediante o tratamento com tamoxifeno. Este camundongo foi acasalado com outro que apresenta um bloqueador de transcrição, flanqueado por sítios LoxP, downstream o gene Lepr. O resultado desse cruzamento é um animal deficiente do Lepr (LepRNull), porém até ser tratado com tamoxifeno. Animais adultos tratados com tamoxifeno recuperaram algumas funções fisiológicas em comparação com os controles magros, mas outras permaneceram total ou parcialmente alteradas. No balanço energético, recuperaram o consumo alimentar e reverteram do fenótipo obeso, porém permaneceram mais pesados que os controles magros e com menor gasto energético basal e atividade locomotora voluntária. A adiposidade diminuiu significativamente, mas não foi completamente restaurada. Apresentaram melhor tolerância à glicose que os controles magros, menor sensibilidade à insulina e maior insulinemia. As projeções hipotalâmicas através das quais a leptina regula o metabolismo energético estão diminuídas no grupo LepRNull e foram completamente restauradas nos animais reativados, os quais também recuperaram a capacidade de responder agudamente à leptina. A falta de leptina no desenvolvimento levou os animais LepRNull a terem menor massa encefálica, sendo este parâmetro parcialmente revertido após a reativação. A reativação do Lepr antes do fenótipo de obesidade preveniu as alterações na homeostase glicêmica, porém os animais Ubi-LepRNull ainda tiveram menor gasto energético basal, menor massa encefálica e maior adiposidade. Esses resultados sugerem que a sinalização de leptina durante o crescimento de camundongos é fundamental para o desenvolvimento normal de parâmetros metabólicos e neurológicos, indicando que esses parâmetros podem estar sujeitos à programação metabólica.