Turberculostáticos potenciais: síntese e avaliação biológica preliminar de fármacos dirigidos de estreptomicina e amicacina para liberação específica em macrófagos - Ricelli, Nara Lucia (2003)
A tuberculose (TB), doença infecciosa causada pelo complexo Mycobacterium tuberculosis, formado por microrganismos que se multiplicam intracelularmente, é a segunda causa de mortalidade de adultos jovens em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que um terço da população mundial esteja infectada com o M. tuberculosis (WHO, 2003). O principal problema associado a esta doença é a multi-resistência. Esta forma específica de TB deve-se a bacilos resistentes pelo menos à isoniazida e rifampicina, os dois fármacos mais potentes existentes contra a doença. A resistência decorre do mau uso dos quimioterápicos nos casos de TB suscetível, incluindo-se, aí, administração incorreta, abandono do tratamento devido à sua longa duração e falta de observação aos pacientes. Para o controle desta forma de TB, a OMS sugere o uso de agentes de segunda escolha, como estreptomicina e amicacina, que, a despeito de sua alta atividade tuberculostática, apresentam alguns problemas, principalmente em regimes prolongados de tratamento requeridos por infecções crônicas, uma vez que possuem alta toxicidade e baixa biodisponibilidade. Em 1974, De Duve e colaboradores sugeriram a administração de estreptomicina em forma lisossomotrópica, a fim de aumentar sua eficácia. Uma vez que macromoléculas conjugadas a fármacos não são capazes de difundirem-se através das membranas celulares, a penetração dos mesmos nas células se daria restritamente por endocitose, a qual pode ocorrer randomicamente ou mediada por receptores. Após internalização, os conjugados seriam transportados ao compartimento lisossomal, e os fármacos liberados no meio intracelular sob condições ácidas e ação de enzimas. Considerando o conceito de pró-fármaco com o objetivo de conseguir seletividade e otimizar a captura do fármaco pelas células, reduzindo sua toxicidade, foram planejados fármacos dirigidos de estreptomicina e amicacina utilizando transportador polimérico seletivo para macrófagos. Com este propósito, a manana - polímero de manose - foi utilizada, uma vez que macrófagos humanos expressam receptores de membrana com alta afinidade por este polissacarídeo. Neste trabalho, a manana foi extraída de Saccharomyces cerevisiae e derivatizada com espaçantes carboximetil e succinil, a fim de fornecer grupos ligantes para os antibióticos já mencionados.