Caracterização clínica e laboratorial de pacientes com intolerância ao exercício associada a mutações de ponto no DNA mitocondrial

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Rocha, Margleice Marinho Vieira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Disfunção mitocondrial; DNA mitocondrial; Exercise intolerance; Fosforilação oxidativa; Intolerância ao exercício; Miopatia mitocondrial; Mitochondrial DNA; Mitochondrial DNA variants; Mitochondrial dysfunction; Mitochondrial myopathy; Oxidative phosphorylation; Variantes do DNA mitocondrial
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17140/tde-20022025-103913/

INTRODUÇÃO: A intolerância ao exercício (IE) é a inabilidade de desempenhar um determinado nível de esforço físico compatível para o sexo e faixa etária. Quando de origem muscular, é marcada pela fadiga, mialgia e câimbras como principais sintomas. É uma queixa comum em consultórios de neurologia e é muitas vezes manifestação inicial de doenças mitocondriais. Frequentemente, pacientes com IE pura ou como manifestação predominante ficam muitos anos sem diagnóstico etiológico definido. Nosso objetivo foi identificar a frequência de variantes patogênicas do DNAmt em pacientes com IE. MÉTODOS: Foram revisados retrospectivamente registros de prontuários, exames laboratoriais, biópsia muscular e sequenciamento do DNAmt pela técnica de NGS de 30 pacientes com IE. Disfunção mitocondrial foi definida baseada nos níveis elevados de lactato e na presença de RRF/fibras COX negativas e os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo A (com disfunção), grupo B (sem disfunção), os quais foram comparados. RESULTADOS: 30 pacientes com IE, 1:2 homem:mulher, com idade que variou de 23 a 69 anos, foram incluídas no estudo. A idade média de início dos sintomas foi de 28,8+10,25 anos e em média os pacientes demoraram aproximadamente 10 anos para serem avaliados em centro especializado de doenças neuromusculares. História familiar materna foi encontrada em apenas 47% dos indivíduos. 53,3% tinham IE pura e os demais apresentavam sinais leves de manifestações de outros sistemas, predominando quadros de migrânea, transtornos psiquiátricos, narcolepsia, hipotireoidismo, diabetes mellitus e suas consequências (polineuropatia diabética e retinopatia diabética). 96,7% apresentaram mialgia e fadiga, enquanto câimbras e fraqueza muscular foram identificadas em 43,3% e 33,3% respectivamente. 67% apresentavam lactato de repouso >2 mmol/L e 57% tiveram lactato após esforço > 4mmol/L. A CPK variou de 40 a 32.216U/L com mediana de 214U/L e 47% dos indivíduos apresentaram valores normais. A ENMG teve padrão miopático em apenas 23,3% dos pacientes. 83,3% dos indivíduos apresentaram à biópsia muscular achados leves e inespecíficos e em metade deles havia sinais de discreta proliferação mitocondrial. Deficiência moderada dos complexos CI, CII, CII+CIII, CIII E CIV foi observada em 17,2%, 31%, 13,8% , 31% e 13,8% dos pacientes, respectivamente. Deficiência grave foi observada nos CI e CII+CIII de um paciente e no CIV de 3 pacientes. 100% da população apresentou ao menos uma variante provável ou definitivamente patogênica e 73,3% de pacientes apresentou ao menos uma variante definitivamente patogênica (a maioria de genes codificadores de tRNAs). A heteroplasmia variou de 1% a 100%, predominando variantes em baixa heteroplasmia (de 1% a 4%). Os genes ND6, ND5, ND1 e TL1 foram hotspots de variantes patogênicas. Comparativamente a pacientes com função normal dos complexos da cadeia respiratória, pacientes com deficiência dos CIII e CIV apresentaram maior percentual de heteroplasmia de variantes somados e maior quantidade de variantes patogênicas, em especial as de gene codificadores de tRNAs. Os níveis de lactato foram mais elevados no grupo A. A maioria dos achados de biópsia muscular foi semelhante entre os dois grupos, exceto pelo leve acúmulo de lipídio que foi maior no grupo B e a irregularidade do diâmetro das fibras e sinais de desnervação, mais frequentes no grupo A. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao nível de CPK e o número de variantes patogênicas do DNAmt. O grupo A teve maior prevalência de deficiências de todos os complexos nos EECRmt, excetuando-se a deficiência moderada do CIII que foi mais frequente no grupo B. Transtornos psiquiátricos foram frequentes em portadores da variante m.3394T>C nessa casuística. CONCLUSÕES: Pacientes com IE apresentam alta prevalência de variantes do DNAmt em baixa heteroplasmia em amostra de músculo esquelético, significativamente maior do que a prevalência observada em estudos populacionais realizados com pacientes normais. Deficiências dos complexos da cadeia respiratória evidenciadas por EECRmt realizados em amostra de músculo foram encontradas na maioria dos pacientes que não apresentavam sinais disfunção mitocondrial caracterizados por aumento do lactato e presença de RRF/fibras COX negativas.