Efeito da neuroestimulação e da participação dos receptores 5-HT1A e CB1 com o tratamento com canabidiol no córtex insular anterior sobre a modulação da dor neuropática crônica e comorbidades relacionadas à ansiedade e depressão - Acunha, Renata Moreira (2025)
A dor neuropática crônica (DNC) é reconhecida como uma das mais complexas síndromes dolorosas e de difícil tratamento; portanto, apresenta-se como uma patologia desafiadora que está intimamente associada ao surgimento de comorbidades psiquiátricas. Dentre as estratégias terapêuticas emergentes para pacientes refratários ao tratamento convencional, a estimulação encefálica tem se destacado como uma alternativa promissora. Paralelamente, o uso do canabidiol (CBD) vem ganhando relevância devido ao seu potencial no manejo de diferentes síndromes dolorosas. O córtex insular anterior (CIA) desempenha papel central na integração dos aspectos emocionais, perceptivos e discriminativos da dor, estando diretamente envolvido na interface entre dor e emoção, o que o torna um alvo de interesse para intervenções farmacológicas e neuromodulatórias. Objetivos: Diante disso, o presente estudo teve como objetivo investigar se a neuroestimulação elétrica do CIA e o tratamento intra-CIA com CBD modulam a DNC, assim como investigar o possível mecanismo farmacológico do CBD por meio da ativação de receptores endocanabinoides do tipo CB1 e serotoninérgicos do tipo 5-HT1A. Métodos: Foram utilizados ratos Wistar Hannover machos. A DN foi induzida através da injúria por constrição crônica (CCI) do nervo isquiático direito e o procedimento SHAM (\"falso-operado\") foi considerado como controle. A cirurgia estereotáxica para implantação do eletrodo de estimulação elétrica ou da cânula-guia no CIA foi realizada 14 dias após a indução da CCI. Sete dias após a cirurgia estereotáxica, tiveram início os procedimentos experimentais. Os testes de von Frey e o acetona foram realizados para avaliar a alodinia mecânica e a alodinia ao frio. O teste de nado forçado e o spray de sacarose foram realizados para investigar as respostas preditivas para a depressão; os testes de campo aberto (open field) para comportamento exploratório e o labirinto em cruz elevado foram realizados para estudar respostas relacionadas à ansiedade em animais com DNC 21 dias após a CCI. Para o estudo neurofisiológico, foi utilizado o equipamento multiusuário (EMU - deep brain stimulation: DBS, Thomas Recording da FMRP-USP) para realizar a neuroestimulação do CIA a 20 µA por 15s. Para o estudo neuropsicofarmacológico, o CBD foi microinjetado no CIA em três doses (15, 30 e 60 nmol/200 nL) para avaliação do seu efeito sobre a dor e comorbidades. Também foi realizada a interação farmacológica, por meio do pré-tratamento no CIA com os antagonistas AM251 (100 pmol) (receptores CB1 endocanabinoides) e WAY-100635 (0,37 pmol) (antagonistas de receptores 5-HT1A serotoninérgicos), seguida pelo tratamento com CBD na maior dose (60 nmol/200 nL) para avaliação dos mecanismos do CBD sobre a DNC e as comorbidades de ansiedade e depressão. Resultados: A neuroestimulação no CIA foi capaz de diminuir a alodinia mecânica e ao frio e também atenuar comportamentos associados, como a depressão e a ansiedade. O tratamento com CBD obteve efeito analgésico, antidepressivo e ansiolítico em animais com DNC, principalmente em sua maior dose. O pré-tratamento com os antagonistas AM251 e WAY-100635, seguido do tratamento com CBD na sua dose mais elevada, bloqueou os efeitos causados pelo CBD tanto sobre a DNC, quanto na ansiedade e depressão. Conclusão: Este estudo multidisciplinar investigou aspectos neurofisiológicos e psicofarmacológicos do CIA, trazendo novas evidências sobre os mecanismos envolvidos na DNC e apontando potenciais alternativas terapêuticas, como a estimulação do córtex insular e o uso do CBD, no manejo da dor e de suas comorbidades emocionais. De fato, o efeito do CBD depende da ativação de receptores endocanabinoides CB1 e serotoninérgicos 5-HT1A no CIA, reforçando a relevância desses aspectos como alvos para futuras intervenções farmacológicas e neuromodulatórias.