O papel do receptor P2Y1 nos gânglios da base: da fisiologia ao modelo animal de doença de Parkinson - Andrejew, Roberta (2025)
A Doença de Parkinson (PD) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente no mundo, com sua prevalência em constante crescimento nos últimos anos. Apesar dos extensivos estudos sobre a doença, os tratamentos disponíveis permanecem limitados, baseando-se no aporte dopaminérgico e na sintomatologia. A patogênese da PD é bem caracterizada do ponto de vista anatomopatológico, principalmente pela degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta (SNpc), mas a complexidade dos mecanismos envolvidos ainda está longe de ser totalmente compreendida. Processos que envolvem disfunções na transmissão sináptica dos núcleos da base (do inglês, basal ganglia) região central no controle motor e neuroinflamação já foram descritos. A sinalização purinérgica exerce inúmeras funções no sistema nervoso central, participando, também, da neuroinflamação e da sinalização dos núcleos da base. O receptor purinérgico P2Y1, ativado principalmente por ADP extracelular, é altamente expresso nos núcleos da base e nos astrócitos. Embora ainda sejam escassas as evidências sobre sua participação da circuitaria dos núcleos da base, sabe-se que ele desempenha funções que poderiam ser relevantes nesse contexto, como regulação da liberação de neurotransmissores, como glutamato e dopamina, e de citocinas e quimiocinas, modulação da atividade dos astrócitos e regulação da transmissão e plasticidade sináptica. Diante desse cenário, o objetivo geral desta tese foi investigar se o receptor P2Y1 (1) exerce ações regulatórias na via nigroestriatal em condições fisiológicas; (2) está presente nos astrócitos e neurônios dessa via; e (3) participa do processo de degeneração dos neurônios dopaminérgicos induzida por 6-hidroxidopamina. Para tanto, foram utilizadas abordagenseletrofisiológicas, comportamentais e histológicas, aliadas à manipulação farmacológica ex vivo e in vivo. Os resultados demonstraram que, em condições fisiológicas, a ativação do receptor P2Y1 promoveu inibição robusta da via nigroestriatal, com predomínio na via indireta. No modelo de hemiparkinsonismo, observou-se hiperexcitabilidade dos neurônios dopaminérgicos remanescentes e dos D1- e D2-SPNs, acompanhada por aumento da expressão do receptor P2Y1. Em fatias de encéfalo ex vivo, a inibição farmacológica do receptor normalizou a atividade espontânea aberrante dos neurônios dopaminérgicos remanescentes, restaurou a excitabilidade dos D2-SPNs e reduziu a dos D1-SPNs, sugerindo um papel restaurador da circuitaria estriatal. Por outro lado, a ativação do receptor P2Y1 com o MRS2365 exacerbou a atividade evocada dos neurônios dopaminérgicos remanescentes, reduzindo a atividade espontânea e normalizando alguns dos seus parâmetros dos potenciais de ação. Curiosamente, efeitos contrastantes foram encontrados pela administração in vivo do agonista e antagonista (MRS2179). A administração intranasal do agonista agravou o prejuízo motor e a degeneração dos neurônios dopaminérgicos, enquanto a infusão direta no ventrículo lateral, tanto do agonista quanto do antagonista não alterou a perda neuronal, embora exista uma tendência em influenciar o desempenho motor. Esses achados indicam que o receptor P2Y1 exerce funções contextoespecífico e possivelmente atue de forma mais pronunciada na circuitaria estriatal. Essa tese contribui, de forma inédita e inovadora, para o avanço do conhecimento sobre a circuitaria dos núcleos da base, destacando o receptor P2Y1 como potencial modulador-chave. Esse receptor pode se tornar um alvo promissor em intervenções para restauração da via nigroestriatal, especialmente a estriatal, para manutenção da homeostase e controle motor.