N-acetilcisteína atenua as alterações associadas a esquizofrenia induzidas pela exposição ao estresse na adolescência em ratos - Freitas, Ícaro da Silva (2024)
Evidências apontam que eventos socioambientais adversos ao longo da vida, como o trauma, atuam como fatores de risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Nesse contexto, sabe-se que a adolescência é um período sensível do neurodesenvolvimento e o estresse pode contribuir para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia. Dados do nosso grupo indicam que a aplicação de um protocolo de estresse em ratos num período correspondente a adolescência promove alterações semelhantes às observadas em pacientes com esquizofrenia como, por exemplo, um estado hiperdopaminérgico indicado por um aumento da população de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos na área tegmental ventral (VTA). Uma das hipóteses que sustenta esses achados está associada a alterações do balanço excitatório-inibitório (E/I) no hipocampo ventral, como consequência de uma disfunção de interneurônios GABAérgicos que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PVI+) e de suas redes perineuronais (PNNs). Relativo a isso, resultados do nosso laboratório demonstraram que o estresse na adolescência promove desbalanço redox no hipocampo ventral (vHip), o qual foi associado a disfunção dos PVI+ e alterações no balanço E/I. Dessa maneira, levantamos a hipótese que N-aceticilsteína, um antioxidante, é capaz de prevenir as alterações associadas a esquizofrenia causadas pelo estresse na adolescência em ratos. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos do tratamento com o antioxidante N-acetilcisteína sobre as alterações comportamentais, eletrofisiológicas e sobre a expressão de PV e PNNs no vHip em ratos adultos submetidos a um protocolo de estresse na adolescência. Ratos Sprague-Dawley foram submetidos a um protocolo de estresse, consistido em uma combinação de sessões diárias de choques nas patas (25 choques de 1mA - 20 ± 60s) entre os dias pós-natal (DPN) 31 ao 40 e estresse de restrição por uma hora nos DPN 31, 32 e 40. Os animais foram tratados com veículo ou N-acetilcisteína (900mg/L) na água de beber (drinking water) durante o protocolo de estresse (DPN 31-40) ou dez dias após o fim do protocolo de estresse (DPN 51-60). Na idade adulta (a partir do DPN 63), os ratos foram submetidos a testes comportamentais para avaliar respostas tipo-ansiedade (Labirinto em Cruz Elevado - LCE - e Caixa Claro-Escuro - CCE), sociabilidade (teste de Interação Social - IS) e função cognitiva (teste de Reconhecimento de Objetos - NOR). No DPN 70, alguns animais foram submetidos a registros eletrofisiológicos in vivo dos neurônios dopaminérgicos da VTA, enquanto outros tiveram seus cérebros perfundidos e coletados para marcação por imunofluorescência de PV, PNNs usando aglutinina de Wisteria floribunda (WFA) e 8-Oxo-DG (um marcador de dano ao DNA causado por estresse oxidativo) no vHip (CA1-Subiculo ventral). Observamos que o estresse na adolescência causou, na idade adulta, comportamentos tipo-ansiedade, diminuição na sociabilidade e prejuízo na memória de discriminação de objetos. Essas alterações foram prevenidas pelo tratamento com N-acetilcisteína durante a aplicação do protocolo de estresse na adolescência. O tratamento dez dias após o protocolo, atenuou os prejuízos na sociabilidade e cognição, mas não o comportamento tipo-ansiedade. Além disso, foi observado um aumento pronunciado do número de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos da VTA em animais que foram estressados na adolescência, um efeito que também foi prevenido pelo tratamento com a N-acetilcisteína durante e após a exposição ao estresse. No vHip, uma redução do número de células PV+ e das células PV+ circundadas pelas PNNs, juntamente com um aumento da marcação de 8-Oxo-DG nas células PV+, foi observada como resultado da exposição ao estresse na adolescência. Essas alterações foram atenuadas pelo tratamento com N-acetilcisteína, tanto durante, quanto dez dias após o fim do estresse na adolescência. Nossos resultados sugerem que o tratamento com N-acetilcisteína durante e após o protocolo de estresse na adolescência atenua as alterações comportamentais, eletrofisiológicas e moleculares de longo prazo associadas a esquizofrenia em ratos adultos. Dessa maneira, a N-acetilcisteína pode ser uma estratégia farmacológica útil em indivíduos com risco clínico aumentado para o transtorno e vulneráveis a insultos ambientais, como estresse.