Estereosseletividade no metabolismo do metoprolol em pacientes hipertensos portadores ou não de insuficiência renal crônica - Cerqueira, Paula Macedo (2003)
Neste estudo investiga-se a influência da insuficiência renal crônica no metabolismo estereosseletivo do metoprolol administrado sob forma racêmica, em regime de doses múltiplas p.o.. Foram investigados 15 pacientes, de ambos os sexos, portadores de hipertensão arterial associada ou não a insuficiência renal crônica (IRC), divididos em dois grupos de acordo com o clearance da creatinina. Os pacientes foram fenotipados empregando a debrisoquina como fármaco marcador (CYP2D6), de acordo com a razão metabólica debrisoquina/ 4-hidroxidebrisoquina na urina de 0-8 h. Os pacientes foram tratados com placebo, 50, 100 e 200 mg de tartarato de metoprolol (Seloken®, Astra, São Paulo, Brasil) a cada 24 horas durante 7 dias para cada tratamento. No final de cada semana foi realizada a monitorização ambulatorial da pressão arterial e colhida uma amostra de sangue para dosagem de noradrenalina. No sétimo dia da administração de 200 mg foram colhidas amostras seriadas de sangue e amostras de urina no intervalo de 0-36 h. Os enantiômeros (R)-(+) e (S)-(-)-metoprolol e os 4 isômeros do α-hidroximetoprolol (coluna Chiralpak® AD) e os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico (coluna Chiralcel® OD-R) foram analisados em plasma e urina por cromatografia líquida de alta eficiência empregando detecção por fluorescência (λexc= 229 nm; λem= 298 nm). Não houve alteração da concentração plasmática de noradrenalina assim como da pressão arterial sistólica e diastólica nas diferentes fases do tratamento. Em ambos os grupos a freqüência cardíaca foi reduzida após administração de 200 mg de metoprolol. Os parâmetros farmacocinéticos apresentaram diferença significativa (p<0,05, teste Wilcoxon) entre os enantiômeros (R)-(+)- e (S)-(-)-metoprolol nos grupos Controle e IRC para os pacientes com fenótipo de metabolizadores rápidos da debrisoquina, resultando em acúmulo plasmático do eutômero (S)-(-)-. Houve favorecimento na formação do novo centro quiral 1R-α-OHM em ambos enantiômeros do metoprolol, resultando em razões 1R/1S≅ 2,5 nos dois grupos. Houve um favorecimento na formação do (R)-(+)-AODM nos dois grupos, justificando o acúmulo plasmático do (S)-(-)-metoprolol. Ao compararmos os parâmetros farmacocinéticos entre os grupos Controle e IRC (teste Mann-Whitney) observamos que a farmacocinética do metoprolol não foi alterada apesar do acúmulo plasmático de todos os isômeros do α-hidroximetoprolol e ácido O-desmetilmetoprolóico. Os dois pacientes fenotipados como metabolizadores lentos da debrisoquina não formaram α- hidroximetoprolol e houve um favorecimento na formação do (S)-(-)-ácido O-desmetilmetoprolóico, com conseqüente acúmulo plasmático do (R)-(+)-metoprolol. As diferenças entre os grupos Controle e IRC na formação dos metabólitos do metoprolol sugerem que a IRC não induz o CYP2D6 mas induz a atividade do outro sistema enzimático responsável pela formação do ácido O-desmetilmetoprolóico.