Aplicação de metodologias do CADD (Computer-Aided Drug Design) a um conjunto de pirrolidina carboxamidas: mapeamento do farmacóforo e planejamento de novos protótipos tuberculostáticos potenciais - Silva, Bárbara Athayde Vaz Galvão da (2012)
A situação da tuberculose (TB) foi alterada de forma significativa pela síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA ou AIDS) e pelo aparecimento de novas cepas do Mycobacterium tuberculosis resistentes ao tratamento quimioterápico, que justificariam a pesquisa de novos agentes antimicobacterianos. Alvos interessantes têm emergido para o planejamento racional de novos fármacos contra a TB, particularmente, considerando processos metabólicos específicos que ocorrem durante a biossíntese da parede celular micobacteriana e que envolvem a síntese de ácidos graxos (FAS-II, fatty acid synthase). O sistema FAS-II constitui diferença bioquímica importante entre mamíferos e micobatérias. A enzima enoil-acp (acyl carrier protein, proteína acil-carregadora) redutase (ENR) é alvo determinante no sistema FAS-II, responsável pela etapa de alongamento dos ácidos micólicos, que são os principais componentes da parede celular do M. tuberculosis. O presente projeto tem como objetivo a aplicação de metodologias do planejamento de fármacos auxiliado por computador, CADD (Computer-Aided Drug Design), em um conjunto de derivados pirrolidina carboxamidas descritos como inibidores potenciais da ENR do M. tuberculosis (InhA) com intuito de mapear o farmacóforo, investigar a orientação dos ligantes no sítio ativo e os tipos de interações que se estabelecem com os resíduos de aminoácidos do sítio de interação. Inicialmente, investigaram-se as relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica (QSAR, quantitative structure-activity relationships) com aplicação de abordagem multivariada. O melhor modelo QSAR indicou que propriedades estruturais, termodinâmicas e eletrônicas devem ser consideradas no processo de planejamento e proposição de novos protótipos potencialmente tuberculostáticos.