Papel dos sensores de DNA citosólico no desenvolvimento e na manutenção da psoríase - Martins, Timna Varela (2024)
A psoríase é uma doença inflamatória crônica e recorrente da pele, marcada por um aumento anormal na proliferação e diferenciação dos queratinócitos, juntamente com a ativação do sistema imunológico. No entanto, o mecanismo molecular que desencadeia essa resposta imunológica na pele psoriática, assim como, os mecanismos precisos subjacentes ao desenvolvimento e persistência da doença ainda não são totalmente compreendidos. Portanto, o objetivo inicial de nossa pesquisa foi identificar novos alvos com potencial impacto na patogênese da psoríase. Após a reanálise de diversos bancos de dados públicos de pacientes com psoríase, identificamos o perfil transcricional da pele desses pacientes. Identificamos a via de sinalização de sensores citosólicos de DNA associado a patógenos e, além disso, observamos o aumento dos níveis de DNA circulante livre no plasma de pacientes com psoríase. Combinando essas informações, e sabendo que o DNA é capaz de ativar sensores específicos no citoplasma celular e desencadear respostas imunes robustas, este trabalho teve como o objetivo principal avaliar a participação dos sensores de DNA AIM2 (absent in melanoma 2) e STING (STimulator of INterferon Genes) na imunopatogênese da psoríase. Encontramos o aumento da expressão de AIM2 tanto na epiderme psoriática humana quanto em um modelo murino de psoríase induzida pela aplicação tópica de imiquimode (IMQ). A ablação genética de AIM2 reduziu o desenvolvimento da psoríase induzida por IMQ ao diminuir a produção de citocinas do tipo 3 (como IL-17A e IL-23) e a infiltração de células imunes no local inflamatório. Além disso, demonstramos que a IL-17A induziu a expressão de AIM2 nos queratinócitos. Por fim, a ausência genética dos componentes do inflamassoma downstream AIM2, ASC e caspase-1 aliviou a inflamação cutânea induzida por IMQ. Em relação ao STING, identificamos que sua expressão é majoritária na derme da pele de pacientes com psoríase. A deficiência genética de STING induziu a uma exacerbação da resposta inflamatória ao aumentar os níveis de citocinas inflamatórias (como IL-17, IL-23 e IL-6), reduzir citocinas anti-inflamatórias (como IL-10) e aumentar a migração de células imunes na pele no modelo psoriasiforme. Também, evidenciamos que os linfócitos e a citocina IL-17A desempenham um papel crucial na regulação da resposta inflamatória mediada por STING. Além disso, observamos que IRF3, componente downstream da sinalização de STING, intensificou a inflamação na pele, sendo essa regulação independente de cGAS e IFNAR. Coletivamente, nossos dados mostram que os receptores citósolicos de DNA, STING e AIM2 desempenham um papel na modulação da resposta inflamatória da pele, sugerindo que esses receptores podem ser alvos farmacológicos importantes para doenças inflamatórias.