Avaliação da regulação de Cav2.2, das subunidades α2Δ e do envolvimento de receptores opióides na hipersensibilidade e hiperexcitabilidade neuronal da neuralgia herpética e pós-herpética experimental - Matielo, Heloisa Alonso (2025)
As Neuralgias Herpética (NH) e Pós-Herpética (NPH) caracterizam a dor no Herpes-Zóster (HZ), que se manifesta principalmente como dor em queimação, alodínia e hiperalgesia. Mecanismos inflamatórios e degenerativos são associados à sua causa, contudo, pouco ainda é compreendido sobre os processos de sensibilização central e periférica no sistema nervoso nestes casos. Cav2.2 é um canal para cálcio dependente de alta voltagem, que tem função chave na transmissão nociceptiva, além de constituir alvo farmacológico da primeira linha de tratamentos contra NPH na clínica. A literatura sugere ainda que diferentes perfis sensoriais estão associados à NH e NPH, o que dificulta seu diagnóstico e compromete a eficácia de terapias analgésicas. É neste contexto que canais como Cav2.2 se tornam importantes focos de estudo e potenciais focos de regulação da NH e NPH. Neste trabalho, tivemos por objetivos avaliar os mecanismos envolvidos com o desenvolvimento de NH e NPH experimental, envolvendo a regulação de canais Cav2.2, subunidades α2δ1, e TRPV1, além de caracterizar o fenótipo doloroso de pacientes com NH e NPH e o efeito da Fotobiomodulação (FBM) nestes pacientes. Camundongos C57BL/6 foram inoculados com Herpes Simplex do tipo I (HSV-1) e acompanhado peso, temperatura corporal, escore de lesão cutânea do tipo zóster, sensibilidade mecânica, térmica quente e fria, atividade locomotora, avaliadas por filamentos de von Frey e testes de placa quente, acetona, e rota-rod, respectivamente, após 5, 7, 9, 12, 15, 20, 30 e/ou 42 dias após a inoculação (dpi). Tratamento com pregabalina (PGB-100mg/kg) e ziconotide (ZCN- 10 pmol) foi realizado após 9dpi e avaliados novamente nos testes de sensibilidade e atividade locomotora por teste de rota-rod. Níveis proteicos e de expressão gênica foram avaliados na medula espinal e gânglio da raiz dorsal (GRD) por ensaios de imuno-histoquímica, wester blotting e RT-qPCR. A participação de TRPV1 periférico foi aferida por teste da capsaicina. Também, uma amostra de 43 voluntários com NH e NHP foi avaliada em um estudo experimental clínico, para caracterização do fenótipo doloroso antes e após tratamento por 8 sessões com FBM (660nm, 4J, 1x/semana), por meio do uso de questionários de avaliação de dor e qualidade de vida e teste quantitativo sensorial (TQS). Os resultados do trabalho experimental em animais demonstraram que camundongos HSV-1 desenvolvem lesões do tipo zóster entre 5 e 15 dpi e hipersensibilidade mecânica e térmica fria e hiposensibilidade térmica quente. PGB, mas não ZCN foi capaz de reverter a hipersensibilidade mecânica, e reduzir e aumentar, respectivamente, a expressão de protéica e gênica de Cav2.2, α2δ1 e TRPV1 na medula espinal e GRD. Não foram observadas alterações de níveis proteicos de receptores opióides (MOR) e PKC. Dois grupos distintos de animais com e sem hipersensibilidade mecânica se distinguem após 42 dpi. Níveis de Cav2.2 estão aumentados na medula espinal dorsal de animais HSV-1, sem alterações das demais proteínas avaliadas. PGB também reverte o comportamento nociceptivo espontâneo de animais HSV-1 no teste da capsaicina. No que se refere à avaliação de pacientes com NH e NPH, observou-se o perfil neuropático de dor severa, presença de ansiedade, depressão e catastrofização da dor, que afeta a qualidade de vida. Os pacientes apresentaram alodínia mecânica e exacerbação da resposta nociceptiva em comparação com indivíduos controle no TQS. O tratamento com FBM foi capaz de reduzir significativamente a intensidade de dor, a frequência de sintomas associados a dor neuropática, ansiedade e catastrofização de dor, e alterar a sensibilidade exteroceptiva dos pacientes. Estes dados sugerem o caracterização o quadro de NH e NPH e o envolvimento da sinalização mediada por Cav2.2, α2δ1 e TRPV1 na transmissão dolorosa da NH. Os dados clínicos sugerem a presença do caráter neuropático de dor severa, com variedade de respostas dolorosas e qualidade de vida prejudicada na amostra de pacientes com NH e NPH, que podem ser significativamente beneficiados pelo tratamento adjuvante da FBM.