Planejamento e síntese de tuberculostáticos potenciais com base na estrutura de maltosiltransferase (GlgE) de Mycobacterium tuberculosis - Segretti, Natanael Dante (2017)
A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb). A TB era uma doença considerada em vias de extinção, porém sua incidência voltou a aumentar devido a diversos fatores, como o fluxo migratório dos chamados \"Países Reservatórios\" e a pandemia da AIDS. Em 2013, a OMS estimou 9 milhões de novos casos de TB e 1,5 milhões de mortes. A multirresistência aos quimioterápicos disponíveis justifica a procura por novos tuberculostáticos. Face ao exposto, o trabalho objetivou a síntese de potenciais inibidores da maltosiltransferase (GlgE), um novo e promissor alvo contra o Mtb, utilizando Planejamento com base na Estrutura do Alvo Molecular -- Structure-Based Drug Design (SBDD). A comparação das simulações de dinâmica molecular do sistema apo da GlgE e em complexo com a maltose-1-fosfato (M1P) mostrou as mudanças estruturais, em nível atômico, decorrentes da ligação com seu substrato. Levando em consideração estes dados, as simulações de docking dos potenciais inibidores revelaram que análogos glicosídicos e maltosídicos triazólicos ligados a grupos aromáticos substituídos possuem melhores perfis de interação com o sítio ativo da GlgE e, por essa razão, foram escolhidos para síntese. Assim, sintetizaram-se análogos glicosídicos e maltosídicos através da click chemistry, obtendo-se rendimentos variados. Posteriormente, realizaram-se ensaios enzimáticos e microbiológicos no Institute for Tuberculosis Research (ITR), University of Illinois at Chicago, USA. Apesar de os ensaios enzimáticos estarem em andamento, os compostos ensaiados apresentaram atividades que variaram de moderada a fraca, frente à cepa H37Rv. Dois compostos glicosídicos exibiram valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM) inferiores a 60 µM, sem efeito citotóxico em células VERO em concentrações superiores a 250 µM. Tais resultados indicam que o análogo glicosídico triazólico aromático, como o NDS 112, pode ser utilizado como protótipo interessante para o planejamento de novas séries de compostos capazes de atuar como tuberculostáticos