Estudos de identificação de possíveis alvos para nitro-compostos azometínicos ou oxadiazolínicos com atividade antifúngica e anti-T. cruzi - Sonehara, Ieda Yuriko (2009)
Este trabalho teve como objetivo a realização de estudos de Relações Quantitativas Tridimensionais Estrutura-Atividade, QSAR 3D, com identificação de alvos potenciais para compostos 5-nitro-heterocíclicos com estruturas azometínica ou oxadiazolínica com bioatividade dual, antifúngica e anti-T. cruzi, visando à identificação de novos compostos que possam ser aproveitados como possíveis candidatos a fármaco ou como compostos-líderes para novos estudos de modificação molecular. Os compostos estudados pertencem a quatro séries intimamente relacionadas, a saber: Série AzoO: 5-nitro-2-furfurilideno benzidrazidas 4-substituídas; Série AzoS: 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas 4-substituídas; Série OxaO: 3-acetil-oxadiazolina 2,5-furfurilideno benzidrazidas 4-substituídas e Série OxaS: 3-acetil-oxadiazolina 2,5-tiofilideno benzidrazidas 4-substituídas. A utilização de forma integrada de ferramentas pertencentes às áreas de química farmacêutica, quimioinformática e bioinformática permite a caracterização de cavidades catalíticas de proteínas e a identificação das propriedades físico-químicas consideradas essenciais para a interação adequada entre ligante e biomacromolécula-alvo. Por outro lado, permitem também a identificação de alvos a partir da comparação de estruturas químicas, com as propriedades físico-químicas associadas, entre ligantes conhecidos e possíveis alvos; este procedimento de comparação de perfis moleculares, conhecido como virtual profiling, parte do princípio de que moléculas semelhantes a ligantes conhecidos de proteínas têm o potencial de interagir com essa mesma proteína, onde o grau de semelhança é determinado não somente pela estrutura química, mas também pela distribuição de características físico-químicas. As ferramentas utilizadas em estudos in silico incluem também análise de descritores topológicos que permitem a caracterização de propriedades físico-químicas considerando sua distribuição espacial em relação à estrutura química de uma dada molécula. O uso destes descritores permite a determinação do grau de semelhança entre moléculas ou partes de moléculas (fragmentos moleculares), e encontra-se na base das metodologias de triagem e de caracterização de sítios catalíticos de proteínas. Dentro da proposta de trabalho foram realizados estudos envolvendo virtual profiling, análise de fragmentos moleculares com base em descritores físico-químicos capazes de caracterizar superfícies de proteínas e ligantes, caracterização de cavidade catalítica de possível alvo e docking dos compostos a alvos putativos. Foi também realizada a determinação de atividade antifúngica e análise de resultados de QSAR 3D, levando finalmente à construção de uma hipótese quanto ao possível alvo biológico para os compostos azometínicos e oxadiazolínicos. O procedimento de virtual profiling apontou como possíveis alvos as enzimas CYP19A (aromatase), CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7. Embora estas enzimas não estejam diretamente envolvidas com as atividades biológicas testadas para os compostos até o momento, existem estudos que demonstram a interação de compostos azólicos de ação antifúngica, cujo alvo é CYP51 (14α-desmetilase), também com CYP19A e CYP3A4. Em conjunto com a análise da caracterização das propriedades físico-químicas com uso de descritores topológicos e a própria dualidade da atividade biológica, concluiu-se que seria possível a interação dos compostos das séries estudadas com CYP51, sendo esta enzima alvo não somente de antifúngicos azólicos, como também de compostos com ação anti-T. cruzi. A caracterização da cavidade catalítica de CYP51, tanto em termos de descritores de propriedades físico-químicas como de características estereoquímicas, associada ao estudos de QSAR 3D, confirmaram a possibilidade de interação da série oxadiazolínica com a CYP51, em orientação semelhante à dos antifúngicos azólicos. A série azometínica, que apresenta a mesma atividade dual da série oxadiazolínica, embora com potências diferentes, não possui conformação adequada para a interação da forma proposta. Existem, no entanto, dados que indicam a possibilidade de interação de compostos no sítio catalítico da enzima de forma diferente em relação a compostos oxadiazolínicos e antifúngicos azólicos.