Estudos computacionais de inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 (NNRTI) - Abrahão Júnior, Odonírio (2001)
A inibição da enzima transcriptase reversa do vírus HIV-1 (RT) é uma das estratégias propostas para se combater a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). As enzimas protease e integrase são dois outros alvos pesquisados contra este vírus. Os inibidores da RT causam a terminação do crescimento do DNA durante a transcrição reversa. Estes inibidores são classificados em dois grupos, dependendo se a sua interação será efetuada ou não com o sítio ativo do substrato. Ao primeiro grupo pertencem os 2\' -3\'-dideoxinucleosídeos (ddNs) e seus derivados, como por exemplo o AZT, DDC, DDI, o D4T e a lamivudina. Ao segundo grupo pertence a classe de inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV-1 (NNRTI). Estes compostos são inibidores não competitivos da transcriptase reversa do HIV-1 e não possuem efeito sobre esta enzima do HIV-2. Esta tese estuda os NNRTI por três abordagens diferentes. Na primeira delas foi realizada a análise conformacional de moléculas da família das tetrahidroimidazobenzodiazepinonas (TIBO). Para isso foi necessária a parametrização total destas moléculas no campo de força AMBER94 a partir de cálculos mecânico-quânticos. Em seguida os parâmetros desenvolvidos foram validados pela comparação com dados experimentais e cálculos computacionais sofisticados. O campo de força AMBER94 modificado foi utilizado em análises conformacionais pseudo-sistemáticas SUMM (Systematic Unbonded Multiple Minimum Search) no vácuo, em água e em clorofórmio. As etapas de redução de dados das buscas foram realizadas pelo método de clustering. As energias dos confôrmeros obtidos na análise conformacional em clorofórmio foram ponderadas pela distribuição de Boltzmann e em seguida a equação de Karplus foi utilizada para o cálculo de constantes de acoplamento entre hidrogênios vicinais, cujos valores experimentais foram reproduzidos com boa precisão. Na segunda abordagem estudou-se comparativamente alguns campos moleculares gerados por seis classes distintas de NNRTI. Em primeiro lugar realizou-se uma seleção criteriosa de quarenta e nove NNRTI com informações homogêneas de índices de atividade biológica disponíveis na literatura. Em seguida efetuou-se o tratamento destes dados, de acordo com a metodologia CoMFA. Os dados sobre correlações estrutura-atividade (SAR) existentes para estas seis classes de NNRTI se correlacionam bem com campos moleculares obtidos neste trabalho. Desta forma, a metodologia CoMFA mostrou-se útil para a sugestão de substituintes para os NNRTI, pois conseguiu identificar regiões de similaridade das moléculas estudadas, de acordo com os campos estéricos e eletrostáticos destas moléculas, logo, as contribuições dadas por uma classe de NNRTI podem fornecer informações para a sugestão de modificações moleculares em outra classe. Na última abordagem, buscou-se obter um modelo farmacofórico dos NNRTI por meio da teoria funcional de densidade (DFT), para quinze moléculas em suas conformações bioativas. Dessa forma pode-se localizar vários aspectos do potencial eletrostático comuns às várias classes de NNRTI. Além disto os orbitais de fronteira, HOMO e LUMO foram analisados em conjunto e também demonstraram grande semelhança. Um grupo amida, presente em um dos planos de cada um dos NNRTI estudados também pode ser considerado como um padrão farmacofórico destes compostos. Para enfatizar este resultado, uma análise NBO efetuada indicou uma forte interação do tipo n(N) → π* (C=O) nesse grupo.