Variações no número de cópias cromossômicas submicroscópicas como causa de baixa estatura de início pré-natal - Canton, Ana Pinheiro Machado (2015)
A pesquisa de variações no número de cópias (CNVs; copy number variants) cromossômicas tem revelado o importante papel destas alterações genômicas na diversidade populacional e na etiologia de doenças humanas. O modelo de associação de CNVs a doenças envolve deleções e/ou duplicações individualmente raras, mas com segmentos cromossômicos de tamanhos relevantes. Os pacientes com baixa estatura de início pré-natal constituem um grupo heterogêneo com quadros clínicos complexos frequentemente resultantes de alterações genéticas, que, desde o período intrauterino, perturbam os mecanismos e vias de desenvolvimento e crescimento fetais. Assim sendo, aventamos a hipótese de que CNVs raras possam estar entre as causas genéticas de baixa estatura de início prénatal. Para tanto, nosso estudo visou avaliar a presença de deleções ou duplicações submicroscópicas em um grupo selecionado de pacientes nascidos pequenos para idade gestacional (PIG) com baixa estatura persistente sem causa definida. Foram avaliados 51 pacientes nascidos PIG com baixa estatura persistente após o 4º ano de vida que apresentavam dismorfismos, atraso de desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) ou deficiência intelectual, porém sem caracterizar síndromes conhecidas e com cariótipo normal. Amostras de DNA dos pacientes foram submetidas à hibridização genômica comparativa por microarray (aCGH; array comparative genomic hybridization) baseada em oligonucleotídeos na plataforma 60K. Os achados foram comparados com CNVs descritas em bancos de dados de controles normais. Foram identificadas 18 CNVs, ausentes em controles saudáveis, em 17 dos 51 pacientes (33%). As alterações foram avaliadas para classificação de sua patogenicidade de acordo com os seguintes critérios: 1) padrão de herança e segregação familiar; 2) sobreposição a coordenadas genômicas de síndromes conhecidas; 3) sobreposição a CNVs patogênicas descritas em banco de dados; 4) e conteúdo gênico. Quatro CNVs, encontradas em 3 pacientes, foram classificadas como patogênicas: 1) del 22q11.21; 2) dup 10q26.2-26.3 e del 10q26.3; e 3) del 4q28.2-q31.21. Cinco CNVs, encontradas em 5 pacientes, foram classificadas como provavelmente patogênicas: 4) del 3q27.1-q27.3; 5) del 20p13; 6) dup 14q11.2-q12; 7) dup 16q24.1-q24; e 8) dup Xq31.1-q13.2. Somando os grupos, encontramos CNVs patogênicas ou provavelmente patogênicas em 16% do total de pacientes. De acordo com a segregação familiar, 4 variações foram consideradas de significado clínico incerto, enquanto 5 foram benignas. Para estabelecer uma relação causal genótipo-fenótipo e identificar genes associados a baixa estatura de início pré-natal, foi realizada uma análise ampla do conteúdo gênico das variações classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado clínico incerto, através do uso de efetivas ferramentas de bioinformática. Nossos resultados nos levam às seguintes conclusões: 1) a frequência de CNVs patogênicas e provavelmente patogênicas no estudo foi de 16%, evidenciando que CNVs raras provavelmente estão entre as causas genéticas de baixa estatura de início pré-natal; 2) o aCGH permitiu a elucidação do diagnóstico e das bases genéticas envolvidas no fenótipo em 8 pacientes selecionados; e 3) foram encontradas CNVs em diferentes regiões cromossômicas, com diferentes genes candidatos, que podem estar envolvidos nos mecanismos de regulação do crescimento e/ou nas vias regulatórias de desenvolvimento intrauterino