Estudo estrutural comparativo das 20 CDKs humanas utilizando ferramentas de bioinformática

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Galera, Kaique Dias
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: ciclina; cyclin; cyclin dependent kinase (CDK); estrutura; inhibitors; inibidores; interação intermolecular; interamolecular interaction; modelagem molecular; molecular modeling; quinase dependente de ciclina (CDK); structure
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-16032021-155223/

As Quinases dependentes de Ciclinas (CDKs) são serina/treonina quinases, cuja atividade é modulada pela interação com ciclinas e sucessivas fosforilações que ocorrem no complexo. Com estudos desde 1980, já é claro que as CDKs atuam como uma das principais famílias de proteínas quinases eucarióticas envolvidas na integração de sinais extra e intracelulares para modular a transcrição gênica e a divisão celular. Relacionado com uma série de disfunções carcinogênicas, mutações podem resultar no mal funcionamento dessa família. O estudo e caracterização das CDKs pode contribuir para o progresso da terapia contra o câncer, desde que abre a possibilidade de encontrar inibidores cada vez mais específicos. O projeto tem como objetivo estudar os membros da família das CDKs, explorando os aspectos estruturais de forma a correlacionar com sua importância fisiológica, desempenhada em cada tecido. Para tanto, um estudo comparativo está sendo realizado, com enfoque na arquitetura do sítio ativo, na extensão da cadeia polipeptídica de cada membro, e na interface de interação com a ciclina. Dessa forma, o projeto foi fundamentado na busca por informações disponíveis nos bancos de dados e bibliografia, e na modelagem molecular comparativa das CDKs cujas estruturas não foram determinadas experimentalmente até o momento. Resultados mostram que os aminoácidos que efetuam as interações com os ligantes no domínio quinase possuem em média 80 % de analogia, e 55% de identidade quando considerados os resíduos que interagem com o ATP. De forma parcial, o sítio ativo pode ser explorado para o desenho de inibidores, quando considerados alguns membros da família, como a CDK4 e CDK6. Esta informação foi fundamentada na análise comparativa do sítio de ligação do ATP, na presença dos fármacos: abemaciclibe, palbociclibe e ribociclibe. Além disso, estudos da interface CDK ciclina demonstraram que o mecanismo de interação/ativação varia entre os membros da família, bem como a forma de recrutamento do substrato a ser fosforilado. Portanto, esta interface tem grande potencial de ser explorada para o desenvolvimento de inibidores.