Otimização de dose do carvedilol em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica de derivação gástrica em Y de Roux - Yamamoto, Priscila Akemi (2024)
A obesidade é uma doença crônica complexa associada à redução da qualidade de vida e comorbidades. Apesar dos tratamentos não-cirúrgicos, muitas pessoas não conseguem reduzir ou manter a perda de peso. A cirurgia bariátrica do tipo derivação gastrojejunal em Y de Roux (Roux-en-Y gastric bypass - RYGB) é eficaz na perda de peso sustentada e redução de comorbidades. No entanto, após a cirurgia, a perda de peso e as modificações anatômicas e fisiológicas podem alterar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD). O carvedilol, betabloqueador de terceira geração utilizado para o tratamento de doenças cardiovasculares, é uma base fraca com baixa solubilidade e dissolução dependentes do pH. Este estudo teve como objetivo caracterizar a influência da RYGB na disposição cinética do carvedilol e propor ajuste de dose em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica por meio da modelagem PK/PD populacional. Indivíduos não obesos, obesos e pacientes submetidos a RYGB receberam 25 mg de carvedilol em dose única oral. Foram realizadas coletas de sangue para a análise farmacocinética e para a genotipagem das principais enzimas metabolizadoras de fármacos. O metoprolol foi utilizado como biomarcador da atividade in vivo do CYP2D6. A expressão de enzimas e transportadores intestinais foi avaliada em amostras de biópsias coletadas durante exame endoscópico. A modelagem populacional (PopPK) foi utilizada para estimar os parâmetros PK e identificar as covariáveis que explicam a variabilidade observada. O efeito betabloqueador do (S)-carvedilol foi predito utilizando o modelo PopPK associado a um modelo Emax de efeito inibitório direto. Simulações com aumento de dose variando de 25% até 100% da dose original administrada foram feitas para avaliar o ajuste de dose em pacientes pós-RYGB e obesos. Ao total foram incluídos 56 participantes distribuídos nos grupos não obeso (n=15), pós-RYGB (n=20) e obeso (n=21). A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC) do (R)-carvedilol foi 2 a 3 vezes maior que do (S)-carvedilol em todos os grupos. Indivíduos pós-RYGB apresentaram uma redução de 3,6 vezes na Cmax e 1,9 vezes na AUC0∞ do (S)-carvedilol quando comparado com indivíduos não obesos. A cinética dos enantiômeros foi descrita por um modelo de dois compartimentos com eliminação linear a partir do compartimento central, exibindo dupla absorção de primeira-ordem, sendo um processo lento (ka1, F1) e outro rápido (ka2, 1-F1, Tlag2). A cirurgia bariátrica foi identificada como covariável da fração absorvida pela via mais lenta (F1) para ambos enantiômeros. A redução na exposição sistêmica ao (S)-carvedilol resultou em uma diminuição de 33% da atividade betabloqueadora predita. A administração de 50 mg de carvedilol para pacientes pós-RYGB resultou em exposição sistêmica e resposta betabloqueadora equivalentes às observadas em indivíduos não obesos após administração de 25 mg de carvedilol. Este estudo ressalta a importância de se avaliar a cinética em populações com obesidade e após a cirurgia bariátrica RYGB, e de realizar o ajuste de dose nessas populações especiais para alcançar o efeito terapêutico desejado.