Efetividade, segurança e dinâmica de seleção de mutações de resistência envolvendo o uso de fármacos de ação direta na infecção crônica pelo genótipo 3 do HCV - Rodrigues, João Paulo Vilela (2023)
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a hepatite C crônica (HCC) acomete cerca de 58 milhões de pessoas no mundo. No Brasil, os fármacos antivirais de ação direta (DAAs) daclatasvir (DCV), que inibe a proteína NS5A, e o sofosbuvir (SOF), um inibidor da polimerase viral NS5B, foram incluídos no protocolo do Sistema Único de Saúde em 2015. Há evidências de que pacientes com HCC pelo genótipo viral 3 são a população de mais difícil manejo na era dos DAAs. A alta taxa de replicação e a falta de atividade corretiva da RNA polimerase promovem relevante taxa de substituições de aminoácidos associadas à resistência (SARs). Os objetivos deste estudo foram descrever a efetividade de esquemas de tratamento envolvendo os DAAs citados, analisar a associação das SARs na NS5A e na NS5B no baseline e no pós-tratamento, além de outros fatores clínicos, com a resposta à farmacoterapia, avaliar a segurança dos regimes terapêuticos e descrever desfechos em longo prazo após o tratamento. Trata-se de uma coorte prospectiva que incluiu adultos cronicamente infectados pelo genótipo 3 do vírus da hepatite C em acompanhamento no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP-USP). Os esquemas de tratamento foram SOF + peginterferon (PEG) + ribavirina (RBV) ou DCV + SOF ± RBV, iniciados entre Janeiro de 2016 e junho de 2019. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados via sistema informatizado do hospital. As análises genéticas foram conduzidas no Laboratório de Estudos Genômicos da Universidade Estadual Paulista, em São José do Rio Preto. Considerando os desfechos em longo prazo, analisou-se o impacto da resposta virológica sustentada (RVS) nos momentos um ano e três anos pós-tratamento pela evolução dos escores Fibrosis-4 (FIB-4), Child-Pugh-Turcotte e Model for End-stage Liver Disease (MELD). Foram incluídos 121 pacientes, dos quais 93 (76,9%) apresentavam cirrose hepática (CH). As taxas de RVS, calculadas por intenção de tratar, foram de 86% para a população geral, 87,6% para o grupo DCV + SOF ± RBV e 80% para o braço SOF + PEG + RBV. CH, tratamento prévio com interferon/PEG + RBV e presença de SARs no baseline foram variáveis associadas à não RVS. Os resultados indicaram que as substituições na NS5A A62S, A62T, A30K e Y93H seriam mutações relacionadas à falha. A SAR Y93H foi detectada apenas após a pressão da terapia, sempre com uma mutação na posição 62 associada. Este resultado sugere um efeito compensatório entre ambas. Foi observado também um possível efeito compensatório entre a A30K e a A62T. Considerando a análise da NS5B, a SAR L159F foi detectada em um paciente não respondedor ao esquema DCV + SOF + RBV. O uso de PEG foi associado à maior incidência de reações adversas e à maior incidência de descontinuidade do tratamento por evento adverso. A análise dos desfechos em longo prazo mostrou redução significativa do FIB-4 entre o baseline e o ponto um ano pós-tratamento. Entre os indivíduos com CH, não houve impacto sobre os escores de Child-Pugh e MELD. Os desfechos de três anos póstratamento mostraram incidência de cerca de 10% de carcinoma hepatocelular (CHC) após a RVS. Além disso, todos os pacientes do estudo, que evoluíram para CHC, transplante hepático ou óbito, até o terceiro ano pós-terapia, tinham CH. O conhecimento sobre a condição clínica do indivíduo com HCC e a detecção de SARs combinada com o entendimento sobre a dinâmica de seleção dessas podem contribuir para a oferta de terapias mais efetivas para as populações de difícil manejo. O acompanhamento de pacientes com fibrose avançada deve ser mantido em centros especializados, mesmo após a RVS.