Potencial quimiopreventivo de lipídios estruturados obtidos pela interesterificação da tributirina com a tricaprilina na hepatocarcinogênese experimental - Affonso, Juliana Marques (2022)
A quimioprevenção do carcinoma hepatocelular (HCC) tem sido um campo de grande interesse devido aos tratamentos insuficientes e ao mau prognóstico da doença. O ácido butírico (AB), é um agente anticarcinogênico promissor em estudos de carcinogênese experimental. Entretanto, seu perfil farmacocinético desfavorável limita sua aplicação clínica. O ácido caprílico (AC) pode ser utilizado em formulações farmacêuticas para aumentar a absorção de outros compostos por via paracelular. Nesse sentido, um sistema de aporte de fármaco baseado em lipídios estruturados (EST) carreadores de AB pode consistir em uma potencial estratégia quimiopreventiva do HCC. Assim, este estudo tem como objetivo a produção de EST a partir de triacilgliceróis como a tributirina (TB), pró- fármaco do AB, e a tricaprilina (TC), fonte de AC, e a avaliação da sua atividade quimiopreventiva quando administrados continuamente durante as fases de iniciação e promoção inicial da hepatocarcinogênese. Os EST foram produzidos pela interesterificação enzimática de uma mistura TB/TC. Ratos Fischer-344 foram submetidos ao modelo do hepatócito resistente e tratados com controle isocalórico de maltodextrina (MD), TB, TC ou EST antes e durante o desenvolvimento das lesões pré- neoplásicas (LPN). Em comparação com o controle MD, o tratamento com EST reduziu (p<0,05) o número de nódulos macroscópicose e o número de pLPN. Os grupos tratados com TB, TC e EST apresentaram menores (p<0,05) índices de proliferação celular em comparação ao controle MD, e o grupo tratado com EST apresentou, ainda, menores índices de crescimento ajustado (p<0,05). Os animais tratados com TC, TB e EST apresentaram maiores (p<0,05) concentrações de AB por grama de tecido hepático em relação ao grupo MD. Por outro lado, ratos tratados com TC e EST apresentaram maiores (p<0,05) concentrações de AC por grama de tecido hepático em relação ao controle MD. Os animais dos grupos TB, TC e EST apresentaram cometas de comprimentos menores (p<0,05), quando comparados aos animais do grupo controle MD. Além disso, os grupos tratados com TB e EST apresentaram menores níveis de γH2AX (p<0,05) em relação ao grupo controle MD. O sequenciamento do RNA e as análises de bioinformática apontaram para modulação de vias relacionadas às espécies reativas de oxigênio e NRF2. As análises in vitro com células THLE5B (hepatócitos imortalizados) e Huh7 (células de HCC humano) confirmaram a atividade antioxidante dos EST. Assim, os resultados sugerem que a atividade quimiopreventiva dos EST está relacionada modulação das vias relacionadas ao metabolismo das espécies reativas de oxigênio e do NRF2 em ratos Fischer-344 tratados durante as fases de iniciação e promoção da hepatocarcinogênese.