Estudo da interação da obesidade com os hormônios sexuais femininos em modelo murino de asma mista. - Ribeiro, Martina Raissa (2021)
Um dos fenótipos da asma é a asma mista no qual se observa aumento do número de neutrófilos, eosinófilos e potencial resistência aos efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides. Considerando que mulheres obesas e na pós-menopausa parecem ser mais sensíveis ao desenvolvimento deste fenótipo, neste estudo avaliamos o papel da obesidade e dos hormônios sexuais femininos em modelo murino de asma mista. Para tanto, fêmeas de camundongos Balb/c (21 dias) foram submetidas à dieta hiperlipídica (DH) ou convencional (DC). Após 10 semanas de dieta, os animais do grupo DH e do grupo DC foram sensibilizados (Ovoalbumina, OVA + Adjuvante completo de Freund, s.c. Dia 0). Os animais foram desafiados com OVA dissolvida em PBS (i.n.) nos dias 21, 22 e 23. Os estudos foram conduzidos 24h após o último desafio (Grupo: 1 ciclo de desafio). Como controle foram utilizados animais não sensibilizados submetidos à instilação nasal de PBS. A interação da obesidade com os hormônios sexuais femininos (HSF) neste modelo foi estudada em grupos de animais submetidos à asma mista que tiveram seus ovários removidos cirurgicamente (OVx) 7 dias após o último desafio. Após 10 dias da OVx os animais foram reexpostos ao desafio com OVA nos dias 40, 41 e 42 (Grupo: 2 ciclos de desafios). Como controle foram utilizados animais re-desafiados, falsamente OVx (Sham-OVx). Em uma série paralela de estudos, animais do grupo DH com 1 ciclo de desafio foram tratados com budesonida (100mg/kg, i.n.) 1h antes de cada desafio. Os resultados gerados indicaram que a exposição dos animais à dieta DH aumentou o tecido adiposo abdominal e gonadal, massa corporal e a concentração sérica de colesterol, glicemia, leptina, IL-6, e MCP-1, sugerindo a presença de obesidade e inflamação sistêmica. Animais OVx apresentaram redução do peso do útero, dos níveis de estradiol e ciclo estral compatível ao diestro. Após a indução da asma mista, a inflamação pulmonar foi determinada pela quantificação das células recuperadas no lavado broncoalveolar (LBA) e mecânica respiratória avaliada pela resistência das vias aéreas (Rn), pulmonar (G) e da elastância (H) frente à metacolina (MCh) utilizando o equipamento FlexiVent. O número de células recuperadas no LBA dos animais do grupo DH e DC com 1 ciclo de desafio elevou significativamente em relação aos respectivos grupos controle, todavia não diferiu entre os grupos (DH versus DC). O LBA do grupo DH e DC se caracterizou por elevado número de neutrófilos (33.76±3.15*x104cels/ml) e eosinófilos (20.19±2.35* x104cels/ml). Além disto, animais do grupo DH e DC com 1 ciclo de desafio desenvolveram similar aumento de Rn e G quando comparados aos seus controles. O perfil inflamatório pulmonar do LBA, a Rn e G obtidos nos animais mantidos com DH após os desafios (grupo 1) não foram alterados pelo tratamento dos animais com budesonida. Por outro lado, a budesonida foi efetiva em reduzir apenas a concentração no soro de IgG3 sem afetar, contudo, a elevada concentração sérica de IgE e IgG (1, 2b) e de IL-5. A magnitude da inflamação pulmonar causada pela reexposição à OVA dos animais DH e DC com asma mista não diferiu entre os grupos OVx e Sham-OVx. Similarmente, o aumento de Rn e de G observado pela reexposição à OVA nesses animais não foi alterado pela OVx. Todavia, a reexposição à OVA de animais OVx em animais mantidos sob a DH induziu Rn e G de maior magnitude quando comparada a de animais OVx mantidos sob a DC. Sistemicamente animais do grupo DH quando reexpostos à OVA apresentaram aumento da concentração de GMCSF, IL-1b e redução dos valores de IgG. Concluindo, os dados obtidos com o modelo de asma mista podem sugerir que na vigência de baixas concentrações de estradiol, animais obesos quando reexpostos ao agente sensibilizante se tornam mais sensíveis à Mch do que indivíduos não obesos nas mesmas condições de maneira exacerbar a resistência das vias aéreas e pulmonar. Ainda, os resultados apresentados podem, eventualmente, contribuir para a melhor compreensão da piora dos sintomas da asma mista entre mulheres obesas e na pós-menopausa.