Participação da via da STAT3 em neurônios POMC do hipotálamo na homeostase energética - Volpi, Rafaella Eduarda (2020)
O comportamento ingestivo é coordenado por sinais centrais e periféricos integrados no hipotálamo. O núcleo arqueado (ARC) participa da integração dos sinais metabólicos e humorais e é composto por uma população de neurônios que expressam neuropeptídeos orexígenos, NPY (neuropeptídeo Y) e AgRP (proteína relacionada à agouti) e outra que expressa neuropeptídeos anorexígenos, POMC (proopiomelanocortina) e CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina), os quais são inibidos e estimulados, respectivamente, pela leptina. Ao se ligar ao seu receptor LepRb, a leptina ativa a via JAK2 (proteína janus quinase 2)/STAT3 (proteína transdutora de sinal e ativadora de transcrição 3). STAT3 também é ativado por outros fatores, como o fator neurotrófico ciliar (CNTF), que contribui para a diminuição do peso corporal e hipofagia, inclusive em camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO), que são resistentes ao tratamento com leptina. Dessa forma, o presente trabalho visa investigar a importância da sinalização mediada por STAT3 em neurônios POMC do ARC na homeostase energética, assim como a participação desta via nos efeitos hipofágicos promovidos pelo CNTF. Para tanto, a metodologia Cre-lox foi utilizada para a geração de camundongos com deleção específica de STAT3 em neurônios POMC, o que nos permitiu gerar camundongos POMC-cre(cre/+); STAT3Fl/Fl (experimentais), e STAT3Fl/Fl (controles). Foram avaliados peso corporal, ingestão alimentar, metabolismo glicêmico, concentrações séricas de insulina e leptina em animais experimentais e controles de ambos os sexos, tratados com dieta regular (RD) ou hiperlipídica (HFD). O peso corporal e a ingestão alimentar de camundongos POMC-cre(cre/+); STAT3Fl/Fl e STAT3Fl/Fl machos, tratados com RD, também foram avaliados após receberem três doses de CNTF (0,1 µg/g) ou salina (200-250 µL) intraperitonealmente. Observamos que a via da STAT3 em neurônios POMC está envolvida na manutenção do peso corporal de machos e fêmeas alimentados com RD e em fêmeas que receberam HFD. A ingestão alimentar das fêmeas POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl que receberam RD ou HFD foi maior em relação ao respectivo grupo controle (STAT3Fl/Fl). Além disso, observamos que a deleção de STAT3 em neurônios POMC diminui a tolerância à glicose de fêmeas alimentadas com RD e induz maiores concentrações sérias de insulina em fêmeas alimentadas com HFD. Observamos também que a HFD contribuiu para o aumento da concentração sérica de insulina e leptina de machos e fêmeas de ambos os genótipos, do peso do tecido adiposo retroperitoneal (TABr) e do fígado em relação aos tratados com RD. Em relação ao TABr, observamos também que machos e fêmeas POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl apresentaram maior peso de TABr em relação aos STAT3Fl/Fl, alimentados com as duas dietas. Além do efeito da deleção de STAT3 em neurônios POMC na homeostase energética e glicêmica, demonstramos que o efeito do CNTF de diminuição do peso corporal e da ingestão alimentar independe da sinalização de STAT3 em neurônios POMC, uma vez que camundongos de ambos os genótipos apresentaram hipofagia e perda de peso corporal de maneira similar. Dessa forma, podemos concluir que a via da STAT3 em neurônios POMC contribui para a regulação da homeostase energética em situação normocalórica em machos e fêmeas, assim como nas fêmeas em resposta à HFD. Concluímos também que a via da STAT3 em neurônios POMC não participa da regulação da homeostase glicêmica em machos. No entanto, em fêmeas alimentadas com RD, houve diminuição da tolerância à glicose. Os efeitos do CNTF de diminuição do peso corporal e hipofagia independem da via da STAT3 em neurônios POMC, sugerindo que outras vias e/ou células estejam envolvidas nessas respostas.