Estudo dos componentes de vulnerabilidade genética no transtorno do espectro autista - Reis, Viviane Neri de Souza (2019)
O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento com apresentação clínica heterogênea. A nova classificação dimensional do DSM-5 permitiu a inclusão de toda a variabilidade fenotípica sob o mesmo guarda-chuva, criando a oportunidade de entender melhor os subgrupos de TEA de acordo com seus mecanismos fisiopatológicos heterogêneos. O objetivo deste estudo foi buscar componentes de vulnerabilidade a partir de fatores de risco (escolaridade materna, classe social, estresse e exposição tóxico ambiental durante a gestação, complicações na gravidez e história psiquiátrica familiar) e caracterizar subgrupos de TEA a partir destes componentes. Para evitar qualquer possível agrupamento baseado em parâmetros fenotípicos estabelecidos, como QI e gravidade, analisamos especificamente um grupo de pacientes homogêneos com TEA grave. A análise de componentes principais (PCA) foi realizada em dados de 68 crianças com TEA entre 3 e 7 anos de idade, e encontramos dois componentes principais: PC1, componente de vulnerabilidade genética e metabólica e PC2 componente de vulnerabilidade psicosocial. Com os escores do PCA, realizamos uma análise de clusters . Os resultados mostraram um cluster representando uma dimensão com maior vulnerabilidade genética, e outro com maior exposição a ambiente desfavorável e estressante durante a gestação. A análise de metiloma foi realizada para validar e explorar melhor a diferença entre os subgrupos. Encontramos 11.879 probes (p < 0.05) diferencialmente metiladas (DMPs). Os sítios CpG das DMPs estavam enriquecidos para regiões de metilação variáveis (VMRs). Sondas hipermetiladas apresentaram taxas mais altas nas características rVarBase associadas a SNPs funcionais, indicando maior risco de doença explicado por variações comuns (SNPs). A análise do módulo funcional dos promotores de genes encontrou diferenças relacionadas à resposta imune, processos metabólicos e estresse. A análise do relógio de metilação do DNA mostrou uma tendência de aumento do DNAm Age para ambos o clusters, mas sem diferença estatística. Por fim, a análise do exoma de 33 pacientes representantes dos dois clusters mostrou como esperado que ambos os subgrupos têm variantes raras deletérias, mas sem diferenças entre eles no número de variantes em genes intolerantes à variância de acordo com o escore RVIS. Nossos resultados mostram que estes grupos apresentam diferenças quanto aos componentes de vulnerabilidade uma relacionada com antecedentes genéticos hereditários comuns e, outra mais relacionada à resposta ambiental ao estresse. Este estudo corrobora que variações comuns e raras são importantes, mas influências ambientais devem ser consideradas para melhor encontrar subgrupos de TEA