Análise genômica da relação entre hormônios esteroides e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade - Ramos, João Kleber Neves (2024)
INTRODUÇÃO: O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma condição do neurodesenvolvimento e uma das condições psiquiátricas mais prevalentes na população. Sua etiologia é multifatorial e normalmente associada a outras comorbidades neuropsiquiátricas. Ainda não se sabe ao certo todos os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento do TDAH e por isso várias hipóteses têm sido levantadas a fim de explicar quais fatores podem contribuir para neurogênese do transtorno. Os hormônios esteroides como cortisol, testosterona e estradiol são candidatos plausíveis para investigação de associações ao TDAH uma vez que estes hormônios têm ações no sistema nervoso central, plasticidade neuronal, cognição e memória. Nosso trabalho buscou avaliar as possíveis relações entre hormônios esteroides e TDAH utilizando abordagens pós-genome-wide association study (GWAS). METÓDO: Utilizamos a randomização mendeliana para testar efeitos de causalidade entre hormônios esteroides e TDAH. Avaliamos correlações globais e locais a partir das ferramentas LD Score Regression (LDSC) e Local Analysis of [co]Variant Association (LAVA) Anotamos e enriquecemos as variantes significativass usando a plataforma do NCBI e do GWAS Catalog e Atlas. Testamos a associação de múltiplos traços utilizando a ferramenta ConjFDR e por fim, testamos o efeito de escores poligênico (PGSs) utilizando a ferramenta PRScs. As estatísticas sumárias foram retiradas do consórcio CORtisol NETwork (CORNET) para cortisol, e do UK Biobank para testosterona e estradiol. Para análise de uma amostra independente utilizamos dados de uma coorte brasileira com 665 casos de TDAH e 995 controles. RESULTADO: Cortisol: não encontramos efeito causal entre cortisol e TDAH, nem entre TDHA e cortisol. Na análise de correlação global não houve sobreposição significativa, mas na análise local encontramos dois loci significativos (locus 842, crh 5, correlação negativa e locus 2482, crh 22 correlações positiva). No locus 842 os genes RASGRF2 e ATP6AP1L apresentaram múltiplas associações com fenótipos psiquiátricos. Assim como o gene TRIOBP no locus 2482. Apenas um SNP independente (rs28406364) foi associado conjuntamente ao TDAH e níveis de cortisol. Este SNP é uma variante intrônica localizada no gene ZNF652 AS1no cromossomo 17. Na análise de PGs verificamos uma associação negativa entre PGs de cortisol e TDAH na amostra independente de ascendência europeia, mas nenhuma associação foi encontrada na amostra miscigenada. Nenhum dos sintomas do TDAH teve associação significativa com níveis de cortisol. Na amostra com maior ascendência europeia encontramos correlações positivas entre os PGs de cortisol e três comorbidades externalizantes. Hormônios sexuais: Apenas o estradiol não apresentou correlação global e local significativa. Enquanto os níveis de testosterona em homens, mulheres e combinado (homens e mulheres) apresentaram uma correlação global negativa com o TDAH. Na análise local de níveis de testosterona em homens dois loci foram significativos e anotados. Dos loci 1163 e 2327 destacamos os genes AUTS2, SSBP4 e GMIP também associados a condições neuropsiquiátricas. Para os níveis de testosterona em mulheres quatro loci foram significativos (1581, 1955, 2065 e 2175) cujo genes anotados foram associados a transtornos psiquiátricos, incluindo TDAH. Para os níveis de testosterona em homens e mulheres três loci foram significativos, dos quais dois (1163 e 1581) foram associados nas análises individuais e um apenas nesta análise combinada. O locus 1786 apresentou seis genes associados a transtornos psiquiátricos. Nas análises conjuntas apenas o estradiol apresentou um único rs significativo, enquanto as outras análises apresentaram vários SNPs significativos. Nenhuma associação de PGs de hormônios esteroides com TDAH ou com sintomas separados foi significativa. Para os níveis de testosterona em homens verificamos uma associação negativa deste PGS com transtorno opositor desafiador (TOD) e transtorno de conduta (TC). Enquanto para os níveis de testosterona em mulheres o PGS foi positivo para o transtorno por uso de substâncias (TUS) e TC. CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que as associações com genótipos externalizantes, possivelmente, medeiam a relação entre TDAH e cortisol. A correlação negativa global entre níveis de testosterona e TDAH, especialmente em homens, reforça a importância dos hormônios sexuais na modulação do transtorno, com múltiplos loci relacionados a doenças psiquiátricas emergindo como pontos de interesse. Esses achados contribuem para uma compreensão mais aprofundada das interações hormonais no TDAH e indicam potenciais alvos para futuras investigações, ressaltando a complexidade e heterogeneidade dos mecanismos biológicos envolvidos nesse transtorno.