Identificação da etiologia da deficiência intelectual esporádica por sequenciamento de exomas de afetados e seus pais - Carneiro, Thaise Nayane Ribeiro (2016)
Deficiência intelectual (DI), associada ou não a outras alterações congênitas, é a razão mais frequente de procura por aconselhamento genético pelas famílias. Até alguns anos atrás, a realização de cariótipo, triagem para doenças metabólicas e fra(x) elucidavam apenas ∼40% dos casos de pacientes com DI idiopática. Com o surgimento de arrays genômicos, as causas moleculares por trás de outros ∼20% dos quadros de DI foram elucidadas; porém, mesmo com esse avanço, muitos pacientes ainda permanecem sem causa molecular clara que justifique o fenótipo. O sequenciamento do exoma (WES) é hoje um dos recursos disponíveis para o diagnóstico e possível elucidação das causas genéticas por trás da deficiência intelectual idiopática, abrindo caminho também à identificação de novos genes. O presente trabalho realizou o sequenciamento de exoma de 8 probandos que tinham em comum a deficiência intelectual esporádica, acompanhada ou não de outros sinais clínicos, e de seus genitores não afetados (trios). Esses pacientes foram previamente triados para a síndrome do X frágil, e submetidos a exame de array CGH para investigação de perdas e ganhos de segmentos cromossômicos, ambos com resultados negativos. O objetivo desse estudo foi detectar alterações e possivelmente novos genes associados com a DI, usando pipelines de padrões de herança mendeliano. Treze alterações em 9 genes foram detectadas por sequenciamento de exoma e confirmadas por sequenciamento Sanger: 8 mutações bialélicas em genes recessivos (TBC1D24, ADAMTSL2, NALCN, VPS13B), uma ligada ao X (MID1), e 4 alterações de novo (RYR2, GABBR2, CDK13, DDX3X); 5 dessas alterações ainda não haviam sido descritas nos bancos de dados consultados, caracterizando mutações novas. Dos 8 trios, em 5 identificamos alterações moleculares provavelmente responsáveis pelos quadros apresentados; dois desses casos foram em genes recessivos (mutações homozigotas ou em heterozigose composta) e potencialmente teriam sido detectados mesmo se apenas os probandos houvessem sido sequenciados. Para as alterações em heterozigose, porém, a avaliação dos genitores e constatação de status de novo da mutação foram importantes para avaliar o impacto da variante. Esse trabalho resultou em uma taxa de diagnóstico de 62,5%; mesmo considerando o pequeno tamanho da amostra, esse valor está bem acima dos 15-30% relatados na literatura quando essa metodologia é utilizada para o estudo de casos esporádicos de DI. Em dois casos, mutações foram identificadas em genes que só foram descritos como mutados recentemente e que ainda não são considerados genes de deficiência intelectual no OMIM: o gene CDK13 foi descrito como mutado em pacientes de uma única coorte com malformação cardíaca congênita (sindrômica ou não), porém sua contribuição para coortes de DI ainda não foi investigada. O gene GABBR2, identificado mutado em heterozigose em um dos nossos pacientes, já havia sido considerado um candidato potencial para DI, mas apenas 2 trabalhos detectaram mutações nesse gene entre pacientes com DI e epilepsia. Os resultados aqui apresentados substanciam o papel desses genes como implicados na DI sindrômica de herança autossômica dominante, e devem contribuir para serem considerados genes OMIM de deficiência intelectual