Caracterização genótipo-fenótipo em novas síndromes associadas ao Transtorno do Espectro Autista - Branco, Elisa Varella (2019)
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) caracteriza-se como um complexo distúrbio do neurodesenvolvimento de início precoce. Características comuns como isolamento social, interesses restritos, comportamentos estereotipados e repetitivos estão sempre presentes. Estudos genômicos em larga escala levaram a identificação de um grande número de genes associados ao TEA, e consequentemente, novos quadros clínicos e síndromes têm sido caracterizados. Dentre as síndromes mais recentemente associadas ao TEA, gostaríamos de destacar a síndrome de Phelan-McDermid (PMS), e a Hipotonia infantil com retardo psicomotor e características faciais 3 (IHPRF3). Selecionamos como primeira abordagem deste estudo a caracterização genótipo-fenótipo de PMS (ou síndrome da deleção do 22q13.3), visto que os dados existentes neste sentido ainda são conflitantes. A PMS é ocasionada em geral por deleções de diferentes tamanhos que envolvem o gene SHANK3, e os dados atuais da literatura sugerem que a deleção de SHANK3 causa a maioria dos sintomas neurológicos descritos na síndrome. No entanto, ainda não é totalmente resolutivo qual a implicação do tamanho de deleções em SHANK3 relacionados a variabilidade clínica, e quais outros genes adjacentes contribuem para o fenótipo observado em PMS. Sendo assim, no presente estudo descrevemos pela primeira vez uma casuística brasileira de pacientes com PMS, e os nossos resultados contribuíram para uma melhor caracterização molecular e clínica da síndrome, visto que: estimamos o tamanho mínimo de deleção para o desenvolvimento de comorbidades como problema renal; identificamos um indivíduo atípico com PMS que não apresenta deficiência intelectual; e estimamos a frequência de indivíduos com PMS em uma coorte de TEA e outra de DI. Com segunda abordagem, tendo em vista a falta de compreensão dos mecanismos patofisiológicos da síndrome IHPRF3, optamos por realizar a caracterização de neurônios de indivíduos com essa síndrome (IHPRF3) utilizando a técnica de reprogramação celular. A IHPRF3 é ocasionada por mutações bi-alélicas de perda de função no gene TBCK localizado em 4q24 e se caracteriza clinicamente por hipotonia, deficiência intelectual grave e autismo. Há também evidências de que ocorra neurodegeneração do sistema nervoso central e periférico em alguns casos, a qual pode iniciar na infância, justificando então a importância da caracterização de células neuronais de indivíduos afetados. Os nossos resultados mostraram que os neurônios de afetados derivados de iPSC apresentam alterações na morfologia e expressão de genes relacionados ao neurodesenvolvimento, que corroboram a influência de TBCK no desenvolvimento cortical. Apesar da grande heterogeneidade genética observada entre os casos de TEA, os dados de anotação funcional indicam que uma parcela significativa dos genes relacionados ao autismo converge em vias moleculares e biológicas específicas. Delimitar quais os efeitos fenotípicos ocasionados por diferentes mutações em diferentes genes que podem auxiliar na busca por mecanismos moleculares comuns entre os quadros de autismo. Desta maneira, realizar um delineamento clínico e caracterização funcional destas síndromes auxilia na compreensão do TEA como um todo