Pesquisa de novos fatores genéticos no atraso constitucional do crescimento e desenvolvimento humano - Barroso, Priscila Sales (2019)
O atraso constitucional do crescimento e desenvolvimento (ACCD) e a causa mais prevalente de puberdade tardia em ambos os sexos. O principal diagnostico diferencial do ACCD e o hipogonadismo hipogonadotrofico isolado (HHI) congenito. Aproximadamente 50 a 75% dos pacientes com ACCD possuem historia familiar de puberdade atrasada e a heranca frequentemente e consistente com um padrao autossomico dominante, com ou sem penetrancia completa. No entanto, a base molecular do ACCD ainda nao e completamente compreendida. O objetivo deste estudo foi caracterizar as caracteristicas clinicas e geneticas de uma coorte de pacientes com ACCD. Cinquenta e nove individuos com ACCD (48 meninos e 11 meninas) foram submetidos a cuidadosa avaliacao clinica. Os criterios de inclusao foram ausencia de aumento testicular (volume <= 3 mL) em meninos com 13,5 anos de idade ou mais, ausencia de telarca em meninas com 13 anos de idade ou mais, baixos niveis sericos de esteroides sexuais para sexo e idade com baixos niveis sericos de gonadotrofinas, desenvolvimento puberal espontaneo ou apos tratamento transitorio com baixas doses de esteroides sexuais antes dos 18 anos de idade. Os criterios de exclusao foram doencas cronicas graves, deficiencia de hormonios hipofisarios, anosmia, criptorquidia ou micropenis na infancia. O seguimento de longo prazo excluiu outras causas de puberdade tardia como HHI congenito. A analise genetica foi realizada utilizando-se sequenciamento paralelo de larga escala por meio de painel genico personalizado contendo 36 genes conhecidos e candidatos relacionados ao HHI congenito, ACCD ou outros disturbios puberais. Os dados resultantes foram avaliados para selecao de variantes raras (MAF < 0,01) em bancos de dados publicos internacionais e nacionais. Priorizamos variantes localizadas em regioes exonicas e de sitio de splice e selecionamos variantes com base em seu potencial de patogenicidade de acordo com analise in silico. Sequenciamento de Sanger e analise de segregacao familiar foram realizados quando os DNAs dos pais estavam disponiveis. Predominancia do sexo masculino (81%), baixa estatura (91%) e historia familiar positiva (59%) foram as principais caracteristicas clinicas dessa coorte de ACCD. As analises geneticas revelaram 15 variantes raras do tipo missense em heterozigose em 15 pacientes com ACCD (25%) em sete genes diferentes (IGSF10, GHSR, CHD7, SEMA3A, IL17RD, SPRY4 e WDR11). IGSF10 e GHSR foram os genes afetados mais prevalentes neste grupo. Em conclusao, identificamos variantes raras do tipo missense em heterozigose em genes implicados na migracao do GnRH e no metabolismo em 25% dos pacientes com ACCD familiar ou esporadico, sugerindo heterogeneidade genetica nessa condicao pediatrica frequente