Investigação por sequenciamento do exoma completo da etiologia genética da deficiência intelectual familial - Costa, Silvia Souza da (2018)
Deficiência intelectual (DI) é um distúrbio frequente do neurodesenvolvimento que afeta ~1% da população mundial e a causa genética é desconhecida em grande parte dos casos. O sequenciamento de exoma é uma ferramenta valiosa na elucidação da etiologia da DI e foi utilizada neste trabalho para investigar 25 famílias com dois ou mais indivíduos afetados. Nosso objetivo foi identificar novos genes ou variantes em genes já conhecidos que pudessem explicar a DI nessas famílias. Identificamos variantes que podem explicar a DI em nove das 25 famílias (36%); três variantes em genes já associados a DI de herança autossômica dominante (SETBP1, MED13L e MBD5), duas em um gene já associado a DI de herança autossômica recessiva (CDK5RAP2 - heterozigose composta) e cinco em genes de herança ligada ao X (UBE2A, MED12, SCL6A8, ARHGAP4 e PHF6). Nenhuma dessas variantes havia sido previamente descrita. O gene ARHGAP4 aparece como um novo candidato e novos estudos serão necessários para estabelecer seu papel na DI. No gene PHF6, a variante identificada mapeia na região 3´UTR e potencialmente interfere com as interações de miRNA reguladores. A variante no gene SETBP1, que apresenta padrão de herança dominante, foi detectada em duas irmãs, indicando que um genitor seria portador obrigatório; essa variante foi detectada em 0,13% das células de sangue periférico da mãe com a utilização da técnica de PCR digital. Essa variante em SETBP1, juntamente com as variantes em MED13L e no gene MBD5, salientam a contribuição de mosaicismo gonadal assim como genitor também com quadro clínico na DI de herança autossômica dominante. A repetição da DI nas irmandades foi essencial para determinar a patogenicidade das variantes identificadas do tipo missense. Dois irmãos portadores de variante missense ainda não descrita no gene UBE2A apresentavam quadro clínico atipicamente leve, trazendo dúvidas sobre a patogenicidade dessa variante; o estudo funcional do gene demonstrou que a mutação de fato prejudicava a função da proteína. Embora estudos funcionais sejam o padrão-ouro para determinar a patogenicidade de uma variante, é difícil sua implementação na rotina diagnóstica