Análise do efeito do gene Hspg2 na variabilidade dos fenótipos esquelético e vascular da Síndrome de Marfan - Gyuricza, Isabela Gerdes (2019)
A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença que afeta o tecido conjuntivo, de caráter autossômico dominante. Acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos e é causada por mutações no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1. As principais manifestações clínicas incluem aneurismas e dissecções da aorta, e deformidades esqueléticas, como crescimento excessivo dos ossos longos e escoliose. Apesar de ter penetrância completa, a SMF apresenta uma grande variabilidade clínica, inclusive entre indivíduos com a mesma mutação, sugerindo a existência de genes modificadores do fenótipo. Recentemente nosso grupo identificou loci associados a variabilidade fenotípica esquelética e vascular em um modelo murino da SMF. Dentre os genes localizados em um dos loci associado ao fenótipo vascular, identificamos o gene Hspg2, que codifica a proteína perlecan. O perlecan é um proteoglicano heparano-sulfato associado ao controle da composição da matriz extracelular, regulação da proliferação de células vasculares e da cartilagem, e que interage fisicamente com a fibrilina-1 na formação das microfibrilas e fibras elásticas. Assim, neste trabalho testamos a hipótese de que Hspg2 pode atuar como gene modificador da SMF. Para isso, foi analisada a expressão de Hspg2 em camundongos SMF em diferentes fundos genéticos, avaliando a associação entre níveis de expressão do gene e gravidade dos fenótipos; foi realizado RNA-seq de coluna espinal de camundongos graves e leves com o intuito de analisar a expressão diferencial de outros possíveis genes modificadores, bem como as vias moleculares envolvidas na doença. Além disso, nós geramos um modelo de camundongo SMF haploinsuficiente para o gene Hspg2 como ferramenta para investigações futuras mais aprofundadas do papel deste gene na fisiopatologia da SMF. Nós observamos que animais considerados graves para o fenótipo esquelético e vascular expressam menores quantidades de Hspg2 e que esta expressão é correlacionada a expressão de Fbn1. Isto sugere que Hspg2 pode apresentar uma função protetora dos fenótipos esquelético e vascular e evidencia a importante relação entre Fbn1 e Hspg2 na manutenção destes tecidos. A função de Hspg2 na modulação dos fenótipos da SMF poderá ser mais bem estudada no novo modelo de camundongo gerado neste trabalho, o que aumentará o conhecimento sobre a fisiopatologia da doença. Isso por sua vez, poderá levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a SMF e outras doenças que envolvam os mesmos sistemas