Avaliação biofarmacotécnica de formulações dermatológicas semi-sólidas de cetoconazol - Freitas, Zaida Maria Faria de (2005)
O cetoconazol (CTZ) é um antifúngico imidazólico de amplo espectro, administrado tipicamente pela via oral (200 ou 400 mg por dia) ou topicamente (creme 2% aplicado duas vezes ao dia). A efícácia da terapia tópica depende das características de liberação do fármaco, do veículo e da farmacocinética da substância ativa no tecido cutâneo, ou seja, de como ela se difunde através da pele. No presente trabalho, duas formulações comerciais (A e B), uma manipulada (C) e três desenvolvidas (D2:0; El: 1 e FO:2) contendo CTZ na concentração de 20 mg/g, foram estudadas quanto às características físico-químicas e quanto ao comportamento biofarmacêutico/bioequivalente tópico, através de medidas adequadas do ativo na camada do estrato córneo (EC). Uma metodologia in vivo denominada tape-stripping ou \'remoção do estrato córneo\' por fitas adesivas foi utilizada para medir a velocidade e extensão da penetração do CTZ no EC do antebraço de voluntários sadios. Um sistema bicompartimental de difusão vertical com membrana sintética (acetato de celulose) e membrana natural (pele suína) foi empregado para avaliar in vitro a taxa de liberação e a avaliação da penetração e eventual permeação do fármaco, respectivamente. Todas as amostras foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), com método previamente validado. Nos estudos in vivo, as quantidades de fármaco determinadas no EC (µg/mg) para cada tempo da aplicação foram analisadas estatisticamente empregando-se análise da variância (ANOVA) considerando dois fatores: Fator 1 = tratamento com dois níveis e Fator 2 = antebraços (esquerdo e direito). Dentre os produtos avaliados somente entre A e C houve diferença estatisticamente significativa (p < 0,05). Os ensaios de liberação, através da avaliação do fluxo de fármaco para o meio aceptor, evidenciaram agrupamento das formulações em duas categorias distintas entre si com fluxo entre 2,41, 2,16 e 2,49 µg/cm2/h compreendendo A, B e F0:2 (p = 0,171) e outra com fluxo entre 5,85, 6,28 e 7,21µg/cm2/h para C, D2:0 e E1:1 (p = 0,478) pela ANOVA com α = 0,05. A quantidade de CTZ nos estratos cutâneos da pele suína diminuiu com a profundidade, ou seja, na derme foi detectado menor quantidade de fármaco após aplicação das formulações A, B e F0:2 e não foi detectado sua presença na solução receptora. As formulações A, B e F0:2 não apresentaram um perfil de penetração cutânea na epiderme e na estatisticamente diferente ao nível de 5% (p =0,609 e p = 0,269, respectivamente). A bioequivalência foi avaliada empregando os dados obtidos nos estudos in vivo, de acordo com os critérios das razões (ASC0-240min) entre os produtos B, C e F0:2 em relação a A (considerado referência) com intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Considerat1do o limite de 80-125%, as formulações não seriam bioequivalentes, pois existe uma grande diferença entre os produtos A e B, entre A e C, já A e F apresentam intervalo mais próximo do limite citado. Com base nesses resultados, a formulação do produto F poderia ser indicada a um possível desenvolvimento de genérico do produto A.