Correlações genótipo/fenótipo em pacientes brasileiros com angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1 - Maia, Luana Sella Motta (2019)
Resumo: O angioedema hereditário devido à deficiência de inibidor de C1 (AEH-C1-INH) é caracterizado por episódios recorrentes de angioedema do tecido subcutâneo e do trato gastrointestinal e respiratório. Nosso objetivo foi identificar mutações no gene SERPING1, que codifica o C1-INH, e investigar o impacto do tipo de mutação nas características clínicas de pacientes com AEH-C1-INH. Além disso, investigamos a ancestralidade em pacientes com AEH com C1-INH normal com mutações no gene que codifica o fator XII da coagulação, designado como AEH-FXII. Métodos: A análise de SERPING1 foi realizada em 205 indivíduos de 16 famílias de pacientes-índice com AEH-C1-INH. Os dados clínicos foram coletados durante entrevistas médicas. DNA genômico foi isolado do sangue total e PCR foi realizada com primers específicos. A análise funcional prevista das mutações foi realizada usando as ferramentas de bioinformática SIFT, PolyPhen2 e MutationTaster. A gravidade da doença foi avaliada por dois escores independentes. Os pacientes foram classificados como portadores de deleções, inserção, duplicação, mutação nonssense e mutações que afetam Arg466 no centro reativo (grupo 1, n = 48); e mutações missense, exceto as de Arg466 (grupo 2, n = 12). Análise de ancestralidade da mutação dominante encontrada em pacientes com AEH-FXII, c.983C>A (p.Thr328Lys), foi realizada em 6 pacientes com AEH-FXII e seus pais (sendo um portador da mutação) avaliando hapótiplos previamente descritos em pacientes europeus. Resultados: Sessenta pacientes (33F: 27M), de 10 meses a 63 anos de idade, apresentaram mutações em SERPING1. Cinquenta e oito apresentaram AEH-1 e dois tinham AEH-2. As mutações de SERPING1 incluíram 10 mutações missense e 6 não-missense (mutações estruturais que levam a frameshifts ou mutações nonssense), seis das quais eram novas. Não foram observadas diferenças significantes entre os pacientes dos grupos 1 e 2 em relação à idade, sexo, sensibilidade ao estrogênio, idade de início dos sintomas, locais de apresentação do angioedema, necessidade de profilaxia a longo prazo e escores de gravidade clínica. Conclusões: Os presentes resultados mostraram que uma variedade de mutações leva a manifestações clínicas heterogêneas de AEH-C1-INH e que a gravidade da doença pode não estar estritamente relacionada ao tipo de mutação. Foi encontrado nos pacientes com AEHFXII o mesmo padrão de hapótiplos de pacientes europeus, sugerindo que esta mutação tenha o mesmo fundador comum europeu.