Ação de bloqueadores do glicossomo sobre infecções experimentais in vitro por Leishmania (Leishmania) amazonensis e Leishmania (Leishmania) infantum. - Sousa, Juliana Mendes (2024)
As leishmanioses são um grupo de doenças negligenciadas endêmicas em 99 países, com incidência anual aproximada de 1 milhão de casos para a manifestação cutânea e 30 mil para a visceral. O Brasil é endêmico para as duas formas de leishmaniose, que são um importante problema de saúde pública. A capacidade do parasito de modificar e subverter as funções da célula hospedeira é um desafio às intervenções terapêuticas, e as opções disponíveis são insatisfatórias seja pela toxicidade dos tratamentos e sua eficiência variável, seja pelo aparecimento de recidivas. Os glicossomos são organelas de protozoários da família Trypanosomatidae que abrigam a maior parte das enzimas da via glicolítica e de outras vias metabólicas, as quais são produzidas no citoplasma e transportadas ao glicossomo com auxílio de proteínas PEX. A ligação de PEX5-PEX14 é essencial para esse transporte, formando um poro transitório de importação. Trabalhos recentes criaram um modelo de farmacóforo 3D que mimetiza a ligação de PEX5 ao PEX14. Os compostos elaborados a partir desse modelo bloquearam a interação PEX14-PEX5 e foram tóxicos para Trypanosoma brucei e T. cruzi, com baixa toxicidade para células de mamíferos. Considerando a alta toxicidade e baixa eficiência dos atuais tratamentos para leishmaniose, e dada a importância metabólica do glicossomo para viabilidade de tripanossomatídeos em geral, avaliamos o efeito de dois grupos de compostos sintéticos projetados como inibidores de PEX14-PEX5 (Grupo 1 e Grupo 2). Quatro compostos foram pré selecionados por sua efetividade e bons parâmetros de ADME in silico: DOL630 (do Grupo 1), TF243, TF254 e TF257 (do Grupo 2). Todos esses compostos levaram a redução na viabilidade dos promastigotas após 72h de incubação, com valores de EC50 variando de 5.2 ± 2.1 M a 60.1 ± 14.5 M para L. (L.) infantum e de 5.6 ± 0.7 M a 15.4 ± 1.7 M para L. (L.) amazonensis. A toxicidade em macrófagos murinos (células RAW 264.7) e humanos (células THP1) mostrou-se relativamente baixa, com valores de CC50 entre 8.4 e 51.8 M. Ensaios de infecção de células RAW 264.7 por L. (L.) amazonensis seguida de incubação por 72h com os compostos indicaram que as quatro moléculas exibiram atividade leishmanicida contra amastigotas intracelulares, com valores de EC50 entre 1.4 ± 0.1 e 3.3 ± 0.4 M. Os índices de seletividade dos compostos variaram de 5.2 a 22.3, indicando boas perspectivas de atividade antiparasitária sem danos significativos ao hospedeiro.