Análise do Perfil Genotípico de Pacientes com Galactosemia Clássica e Estudo da Relação do Genótipo com o Fenótipo - Garcia, Daniel Fantozzi (2015)
A galactosemia clássica ou tipo I (GC) é um erro inato do metabolismo da galactose causada pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). É transmitida como uma doença autossômica recessiva e é tipicamente caracterizada pela intolerância neonatal a galactose, com complicações que vão desde icterícia, para os casos mais leves, à insuficiência hepática nos mais graves, e às complicações tardias, como disfunções motoras e reprodutivas. A galctosemia também é heterogénea do ponto de vista molecular, com 266 mutações diferentes descritas no gene GALT, algumas específicas para certas populações, refletindo o que se espera de alguns eventos de efeito fundador. O objetivo deste trabalho foi avaliar o perfil de mutações no gene GALT, dos pacientes brasileiros com galactosemia clássica e fazer um estudo da correlação do genótipo com o fenótipo, uma vez que se sabe que parte da variação observada na evolução clínica está relacionada com o nível de atividade residual da enzima e do genótipo. Para tanto, foram incluídos no estudo 31 pacientes com o diagnóstico bioquímico de galactosemia de diversas regiões do Brasil, que tiveram seus dados clínicos obtidos a partir de revisão de prontuários médicos e preenchimento de ficha clínica. Foi realizado o sequenciamento genético direto bidirecional do gene GALT e também estudos adicionais, como genotipagem do gene GALK1 de um paciente, estudo de ancestralidade de sete pacientes, além de simulações de patogenicidade in silico das novas mutações identificadas. Os principais achados clínicos dos pacientes que participaram deste estudo foram hepatomegalia, icterícia, baixo ganho pondero-estatural, vômito recorrente, anemia e catarata. As principais mutações que causam GC descritas na literatura foram identificadas neste estudo, como por exemplo, a p.Q188R, p.S135L e p.K285N, bem como o alelo Duarte 2 e seis mutações novas, p.M1T, p.R33S, p.P73S, IVS3+1G>A, IVS4+4A>C e p.Q169P. Este resultado era esperado, dada a elevada miscigenação da população brasileira. Alguns indivíduos foram diagnosticados através do teste de triagem neonatal expandido, que não está disponível rotineiramente a todos os recém-nascidos, portanto, começaram o tratamento dietético antes de desenvolverem os sinais e sintomas da doença. Para estes indivíduos não foi possível fazer uma análise da relação genótipo-fenótipo. Para os demais indivíduos esta relação foi consistente com o que é descrito na literatura, com os indivíduos homozigotos para a mutação p.Q188R com uma evolução mais grave do que os indivíduos que tinham pelo menos uma mutação p.S135L. Para os indivíduos com as mutações novas, foi observado um amplo espectro de fenótipos, como de pacientes que foi a óbito por insuficiência hepática e sepse à um caso assintomático. Este estudo amplia o espectro de mutação no gene GALT descrito na literatura e reforça a importância tanto do diagnóstico precoce quanto da introdução do tratamento dietético; também acrescenta mais evidências para a discussão sobre a introdução da galactosemia no programa de triagem neonatal do Brasil, onde a incidência da doença é estimada em cerca de 1:20.000.