Avaliação farmacológica de complexos metálicos com amodiaquina para o tratamento da malária experimental
Ano de defesa: | 2019 |
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Resumo: | INTRODUÇÃO: A malária, doença grave e complexa, tem impactos significativos no mundo, particularmente na África, América do Sul e Ásia, onde atualmente se dissemina por milhões de pessoas e é uma das principais causas de morte decorrentes de doenças infecciosas. A resistência aos antimaláricos disponíveis agravou o cenário mundial do tratamento da doença, tornando necessário o desenvolvimento de novos agentes com atividade antiparasitária e que atuem em estágios diversos do ciclo de vida do Plasmodium spp. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado nos últimos anos, atividade antiparasitária potente de complexos metálicos conjugados a antimaláricos. OBJETIVO: No presente trabalho, três complexos de rutênio (RuAQ, RuPAQ e RubipyAQ) e um complexo de ouro (AuPAQ) conjugados à amodiaquina (AQ) foram avaliados quanto à atividade antiparasitária in vitro, utilizando a cepa W2 de P. falciparum. MATERIAL E MÉTODOS E RESULTADOS: Os complexos de rutênio e ouro mostraram atividade antiparasitária in vitro, com valores de CI50 próximos ou menores que os demonstrados com a amodiaquina sozinha, e também tiveram baixa citotoxicidade quando testados em culturas de J774 e HepG2 (células de mamíferos). Os complexos AuPAQ e RuPAQ apresentaram atividade potente frente a esporozoítos de P. berghei, caracterizando um perfil multiestágio desses complexos. Esses complexos apresentaram atividade potente contra as formas sexuadas do P. falciparum, os gametócitos, quando comparados com a AQ. Os compostos AuPAQ e RuPAQ foram testados in vivo em camundongos da linhagem Swiss Webster infectados com a cepa NK65 de P. berghei. No modelo de supressão da infecção por P. berghei in vivo, os animais tratados com AuPAQ e RuPAQ apresentaram parasitemia reduzida em relação aos controles tratados apenas com veículo, e as taxas de sobrevivência dos animais tratados com os compostos foram superiores às do grupo não tratado e, sendo o AuPAQ, superior ao tratado com AQ. Por fim, o complexo de ouro foi capaz de reduzir a formação de cristais de hemozoína em camundongos infectados com P. berghei tratados por 24 horas de maneira potente, sendo mais eficaz do que a AQ. CONCLUSÃO: Nossos dados mostram que os complexos inéditos de rutênio e ouro conjugados à AQ aqui testados são efetivos e atuam de forma multiestágio, sendo assim, bons candidatos a novos compostos antimaláricos. |
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Silva, Mariana da Cruz BorgesSoares, Milena Botelho PereiraVillarreal, Cristiane FloraFarias, Leonardo PaivaVeras, Patrícia Sampaio TavaresMoreira, Diogo Rodrigo de Magalhães2020-01-30T18:40:33Z2020-01-30T18:40:33Z2019SILVA, Mariana da Cruz Borges. Avaliação farmacológica de complexos metálicos com amodiaquina para o tratamento da malária experimental. 2019. 79 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) – Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2019.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/39652INTRODUÇÃO: A malária, doença grave e complexa, tem impactos significativos no mundo, particularmente na África, América do Sul e Ásia, onde atualmente se dissemina por milhões de pessoas e é uma das principais causas de morte decorrentes de doenças infecciosas. A resistência aos antimaláricos disponíveis agravou o cenário mundial do tratamento da doença, tornando necessário o desenvolvimento de novos agentes com atividade antiparasitária e que atuem em estágios diversos do ciclo de vida do Plasmodium spp. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado nos últimos anos, atividade antiparasitária potente de complexos metálicos conjugados a antimaláricos. OBJETIVO: No presente trabalho, três complexos de rutênio (RuAQ, RuPAQ e RubipyAQ) e um complexo de ouro (AuPAQ) conjugados à amodiaquina (AQ) foram avaliados quanto à atividade antiparasitária in vitro, utilizando a cepa W2 de P. falciparum. MATERIAL E MÉTODOS E RESULTADOS: Os complexos de rutênio e ouro mostraram atividade antiparasitária in vitro, com valores de CI50 próximos ou menores que os demonstrados com a amodiaquina sozinha, e também tiveram baixa citotoxicidade quando testados em culturas de J774 e HepG2 (células de mamíferos). Os complexos AuPAQ e RuPAQ apresentaram atividade potente frente a esporozoítos de P. berghei, caracterizando um perfil multiestágio desses complexos. Esses complexos apresentaram atividade potente contra as formas sexuadas do P. falciparum, os gametócitos, quando comparados com a AQ. Os compostos AuPAQ e RuPAQ foram testados in vivo em camundongos da linhagem Swiss Webster infectados com a cepa NK65 de P. berghei. No modelo de supressão da infecção por P. berghei in vivo, os animais tratados com AuPAQ e RuPAQ apresentaram parasitemia reduzida em relação aos controles tratados apenas com veículo, e as taxas de sobrevivência dos animais tratados com os compostos foram superiores às do grupo não tratado e, sendo o AuPAQ, superior ao tratado com AQ. Por fim, o complexo de ouro foi capaz de reduzir a formação de cristais de hemozoína em camundongos infectados com P. berghei tratados por 24 horas de maneira potente, sendo mais eficaz do que a AQ. CONCLUSÃO: Nossos dados mostram que os complexos inéditos de rutênio e ouro conjugados à AQ aqui testados são efetivos e atuam de forma multiestágio, sendo assim, bons candidatos a novos compostos antimaláricos.INTRODUCTION: Malaria, a serious and complex illness, still has a significant impact on the world, particularly in Africa, South America and Asia, where it is currently spread to several million people and is a leading cause of death from infectious disease. Resistance to the available antimalarials has worsened the worldwild scenario of the treatment of this disease, therefore demanding for the development of new agents with antiparasitic activity and acting at different stages of the Plasmodium life cycle. Our research group has demonstrated in recent years that the most potent and fast-killing antiparasitic activity is obtained with metal complexes conjugated with antimalarials. AIM: In the present work, three ruthenium (RuAQ, RuPAQ and RubipyAQ) and one gold (AuPAQ) complexes associated with amodiaquine (AQ) were evaluated for in vitro antiparasitic activity using P. falciparum W2 strain. MATERIAL AND METHODS AND RESULTS: The ruthenium and gold complexes showed in vitro antiparasitic activity, with IC50 values close to or less than those demonstrated with amodiaquine alone and low cytotoxicity when tested in cultures of J774 and HepG2. The AuPAQ and RuPAQ presented potent sporozoite activity of P. berghei, characterizing the multistage profile of the complexes. Against sexual forms of P. falciparum, the gametocytes, the complexes presented potent activity when compared to the AQ. The AuPAQ and RuPAQ compounds were tested in vivo on Swiss Webster mice infected with P. berghei strain NK65. In the suppression model of P. berghei infection in vivo, the animals treated with AuPAQ and RuPAQ showed reduced parasitaemia relative to the vehicle-treated controls and the survival rates of the animals treated with the compounds were higher than that of the non-control group treated and, in the case of AuPAQ, higher than those treated with AQ. Finally, the gold complex was able to reduce the formation of hemozoin crystals in P. berghei-infected mice treated for 24 hours, being more effective than the AQ. CONCLUSION: Our data show that the newly-discovered complexes of ruthenium and gold conjugated with AQ are effective antiparasitic by acting as multistage agents, thus being good candidates for new antimalarial compounds.O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESBFundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.porInstituto Gonçalo MonizMaláriaAntiparasitáriosAmodiaquinaComplexos metálicosMalariaAntiparasiticsAmodiaquineMetal complexesAvaliação farmacológica de complexos metálicos com amodiaquina para o tratamento da malária experimentalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2019-07-25Coordenação de EnsinoFundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo MonizMestrado AcadêmicoSalvador/BAPós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82991https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/39652/1/license.txt5a560609d32a3863062d77ff32785d58MD51ORIGINALMariana da Cruz Borges Silva Avaliação...2019.pdfMariana da Cruz Borges Silva Avaliação...2019.pdfapplication/pdf2352203https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/39652/2/Mariana%20da%20Cruz%20Borges%20Silva%20Avalia%c3%a7%c3%a3o...2019.pdfbe7f9cdaa3a3366b68da5d4bd371aa54MD52TEXTMariana da Cruz Borges Silva Avaliação...2019.pdf.txtMariana da Cruz Borges Silva Avaliação...2019.pdf.txtExtracted 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