Avaliação da atividade biológica de adutos derivados da reação morita-baylis-hillman sobre Trypanosoma cruzi: uma abordagem molecular, citoquímica e ultraestrutural
Ano de defesa: | 2012 |
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Resumo: | A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é um importante problema de saúde pública na América Latina, com cerca de 7,6 milhões de pessoas infectadas. O benznidazol e o nifurtimox são os únicos fármacos disponíveis para o tratamento, e além de apresentarem sérios efeitos colaterais, a sua eficácia na fase crônica da doença ainda é controversa. Neste sentido, nós sintetizamos o aduto Morita-Baylis-Hillman 3-hidroxi-2-metileno-3-(4-nitrofenilpropanonitrilo) (MBHA 3) e avaliamos sua atividade biológica sobre o T. cruzi. O MBHA 3 inibiu fortemente o crescimento das formas epimastigotas, com IC(50) / 72h de 28,5 µM e causou intensa lise de tripomastigotas, com IC(50)/ 24h de 25,5 µM. A análise ultraestrutural mostrou alterações morfológicas significantes, como arredondamento do corpo celular e desorganização intracelular. Alterações indicativas de apoptose, autofagia ou necrose também foram observadas nas células mais afetadas. A fim de melhor compreender o mecanismo envolvido na morte celular induzida pelo composto, nós utilizamos a microscopia confocal e a citometria de fluxo aliadas a sondas fluorescentes, como anexina-V (AV)/ iodeto de propídio (IP); Calceína-AM (CA)/ homodímero de etídio (HE); laranja de acridina (LA) e rodamina 123. O tratamento com 6 e 12 µg/ mL revelou uma alta porcentagem de células viáveis pela CA/ HE, mas também induziu alterações mitocondriais e aumento da marcação com a LA, sugerindo que um processo de morte celular programada (MCP) por autofagia poderia estar ocorrendo. Por outro lado, o tratamento com 24 µg/ mL levou à perda de viabilidade celular com danos excessivos sobre a membrana plasmática e mitocondrial e fragmentação inespecífica do DNA. Em conclusão, nossos achados sugerem que o MBHA 3, em alta concentração, induz MCP por necrose em T. cruzi . |
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Sandes, Jana MessiasSilva, Carlos Gustavo Regis daFigueiredo, Regina Célia Bressan QueirozPereira, Valéria Rêgo AlvesMoura, Danielle Maria NascimentoFigueiredo, Regina Celia Bressan Queiroz de2023-10-24T12:43:21Z2023-10-24T12:43:21Z2012SANDES, Jana Messias. Avaliação da atividade biológica de adutos derivados da reação morita-baylis-hillman sobre Trypanosoma cruzi: uma abordagem molecular, citoquímica e ultraestrutural. 2012. 82 pilus. Dissertação, (mestrado)-Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2012.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/60884A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é um importante problema de saúde pública na América Latina, com cerca de 7,6 milhões de pessoas infectadas. O benznidazol e o nifurtimox são os únicos fármacos disponíveis para o tratamento, e além de apresentarem sérios efeitos colaterais, a sua eficácia na fase crônica da doença ainda é controversa. Neste sentido, nós sintetizamos o aduto Morita-Baylis-Hillman 3-hidroxi-2-metileno-3-(4-nitrofenilpropanonitrilo) (MBHA 3) e avaliamos sua atividade biológica sobre o T. cruzi. O MBHA 3 inibiu fortemente o crescimento das formas epimastigotas, com IC(50) / 72h de 28,5 µM e causou intensa lise de tripomastigotas, com IC(50)/ 24h de 25,5 µM. A análise ultraestrutural mostrou alterações morfológicas significantes, como arredondamento do corpo celular e desorganização intracelular. Alterações indicativas de apoptose, autofagia ou necrose também foram observadas nas células mais afetadas. A fim de melhor compreender o mecanismo envolvido na morte celular induzida pelo composto, nós utilizamos a microscopia confocal e a citometria de fluxo aliadas a sondas fluorescentes, como anexina-V (AV)/ iodeto de propídio (IP); Calceína-AM (CA)/ homodímero de etídio (HE); laranja de acridina (LA) e rodamina 123. O tratamento com 6 e 12 µg/ mL revelou uma alta porcentagem de células viáveis pela CA/ HE, mas também induziu alterações mitocondriais e aumento da marcação com a LA, sugerindo que um processo de morte celular programada (MCP) por autofagia poderia estar ocorrendo. Por outro lado, o tratamento com 24 µg/ mL levou à perda de viabilidade celular com danos excessivos sobre a membrana plasmática e mitocondrial e fragmentação inespecífica do DNA. Em conclusão, nossos achados sugerem que o MBHA 3, em alta concentração, induz MCP por necrose em T. cruzi .Chagas disease, caused by the hemoflagellate protozoan Trypanosoma cruzi , is a major public health concern in Latin America, with about 7.6 million people infected. The benznidazole and nifurtimox are the only available drugs for treatment, and besides presenting serious side effects their efficacy in chronic phase of disease is still controversial. In this sense, we have synthesized the Morita–Baylis–Hillman adduct 3-hydroxy-2-methylene-3-(4- nitrophenylpropanenitrile) (MBHA 3) and evaluated its biological activity on T. cruzi. MBHA 3 strongly inhibited epimastigote growth, with IC50/ 72 h of 28.5 µM and also caused intense trypomastigotes lysis, with an IC50/24 h of 25.5 µM. Ultrastructural analysis showed significant morphological changes on both treated parasite forms, such as rounding of cell body and intracellular disorganization. Morphological changes indicative of apoptosis, autophagy or necrosis were also observed in most affected cells. In order to better understand the mechanism involved in drug-induced cell death, we used confocal microscopy and flow cytometry allied to fluorescent probes such as Annexin-V (AV)/ Propidium Iodide (PI); Calcein-AM (CA)/ ethidium homodimer (EH); Acridine orange (AO) and Rhodamine 123. The MBHA 3 treatment at 6 and 12 µg/ mL showed a high percentage of viable cells by CA/EH assay, but also induced mitochondrion alterations and increase of AO labeling, suggesting that an autophagic process of programmed cell death (PCD) could be occurring. On the other hand, at 24 µg/ mL the compound led to loss of cell viability with an extensive damage on plasma and mitochondrion membrane and nonspecific DNA fragmentation. In conclusion, our finds suggested that MBHA 3, at higher concentration, induces T. cruzi PCD by necrosis .Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Departamento de Micobiologia. Recife, PE, Brasil.Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Departamento de Imunologia. Recife, PE, Brasil.Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Genética. Recife, PE, Brasil.porTrypanosoma cruziQuimioterapiaBiologia CelularMorte celularTrypanosoma cruziChemotherapyCell biologyCell deathTripanosoma cruziQuimioterapiaBiología CelularMuerte celularTrypanosoma cruziChimiothérapieBiologie cellulaireMort cellulaireDoença de ChagasQuimioterAcrilonitrilaAnalogÁlcool BenzílicoSínt QuimÁlcool BenzílicoFarmacolTripanossomicidasSínt QuimTripanossomicidasFarmacolTrypanosoma CruziEf DrogasModelos MolecularesTrypanosoma CruziCrescAcrilonitrilaSínt QuimAcrilonitrilaFarmacolConcentração Inibidora 50Avaliação da atividade biológica de adutos derivados da reação morita-baylis-hillman sobre Trypanosoma cruzi: uma abordagem molecular, citoquímica e ultraestruturalBiological Activity Evaluation of Morita-Baylis-Hillman adducts against Trypanosoma cruzi: a molecular, cytochemical and ultrastructural approachinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2012-02-28Fundação Oswaldo CruzMestrado AcadêmicoRecifePrograma de Pós-Graduação em Saúde Públicainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/60884/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALjana_sandes_iam_mest_2012.pdfjana_sandes_iam_mest_2012.pdfapplication/pdf6323194https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/60884/3/jana_sandes_iam_mest_2012.pdf67c01fa835e1684817aa84bf4d43edcaMD53icict/608842023-10-24 09:43:22.008oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352023-10-24T12:43:22Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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