Papel do colesterol exógeno nos mecanismos de adaptação de Leishmania spp a condições de estresse metabólico e farmacológico
Ano de defesa: | 2013 |
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Resumo: | Os tripanossomatídeos não sintetizam o colesterol e sim esteróis com o esqueleto ergostano, porém um percentual significativo de colesterol exógeno é encontrado em todas as espécies de Leishmania, sugerindo um papel biológico para esta molécula. Esta tese tem como objetivo estudar a importância do uso de colesterol para Leishmania spp. em várias situações, avaliando o potencial deste sistema como um possível alvo farmacológico. A atividade dos inibidores de biossíntese de ergosterol associado com inibidores de transporte de colesterol derivado de LDL, foi avaliada em promastigotas e amastigotas intracelulares. A associação entre LBqT01 e cetoconazol, miconazol ou terbinafina mostrou sinergia. A associação entre a imipramina ou progesterona e cetoconazol ou terbinafina indicaram um efeito aditivo. O cetoconazol e miconazol demonstraram uma diminuição de até duas vezes o valor de IC50 nas formas amastigotas, quando combinado com os inibidores de transporte de colesterol. Foi observado também alteração da biossíntese de ergosterol após tratamento dos parasitos com os inibidores de transporte de colesterol, demonstrado por CG/MS. A combinação de LBqT01 e cetoconazol mostrou ser mais ativa in vivo do que cada fármaco individualmente. Estudamos também o mecanismo de resistência desses inibidores, avaliando a modulação de enzimas da via de biossíntese de esteróis e a utilização de colesterol exógeno pelos parasitos. Promastigotas de Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis e Leishmania guyanensis foram cultivadas com concentrações crescentes de sinvastatina, terbinafina e miconazol Estes inibidores mostraram um índice de resistência de 2,5 - 8 vezes. A resistência cruzada também foi avaliada, com estes inibidores e fármacos de referência (miltefosina, anfotericina B e antimônio trivalente). A expressão de genes da biossíntese de esterol e utilização do colesterol exógeno entre as cepas selvagens e resistentes, foram avaliadas por PCR em tempo real e CG/MS, respectivamente. As enzimas HMGCoA e C -14 desmetilase foram as mais moduladas, independente do fármaco utilizado, variando sua expressão nas cepas resistentes. Promastigotas de L. braziliensis resistentes à terbinafina apresentaram alteração no perfil de esteróis, L. amazonensis resistente aos três inibidores e L. guyanensis resistente ao miconazol mostraram alteração da biossíntese de esteróis e aumento na absorção do colesterol exógeno. Os resultados mostram que alguns genes foram amplificados na cepa resistente em relação à cepa selvagem. Juntos estes resultados sugerem que o colesterol desempenha um papel importante na atividade e resistência aos inibidores da biossíntese de esteróis e que o bloqueio da sua utilização pela Leishmania spp. pode ser um alvo para a síntese de novos fármacos para o tratamento da leishmaniose |
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Andrade Neto, Valter Viana deLevy, Cláudia Masini d'AvilaBergmann, Bartira RossiMonte Neto, Rubens Lima doAmaral, Elmo Eduardo de AlmeidaBarreto, Rubem Figueiredo Sadok MennaSantos, Eduardo Caio Torres do2016-03-15T14:19:05Z2016-03-15T14:19:05Z2013ANDRADE NETO, V. V. de. Papel do colesterol exógeno nos mecanismos de adaptação de Leishmania spp a condições de estresse metabólico e farmacológico. 2013. 132f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 2013.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13171Os tripanossomatídeos não sintetizam o colesterol e sim esteróis com o esqueleto ergostano, porém um percentual significativo de colesterol exógeno é encontrado em todas as espécies de Leishmania, sugerindo um papel biológico para esta molécula. Esta tese tem como objetivo estudar a importância do uso de colesterol para Leishmania spp. em várias situações, avaliando o potencial deste sistema como um possível alvo farmacológico. A atividade dos inibidores de biossíntese de ergosterol associado com inibidores de transporte de colesterol derivado de LDL, foi avaliada em promastigotas e amastigotas intracelulares. A associação entre LBqT01 e cetoconazol, miconazol ou terbinafina mostrou sinergia. A associação entre a imipramina ou progesterona e cetoconazol ou terbinafina indicaram um efeito aditivo. O cetoconazol e miconazol demonstraram uma diminuição de até duas vezes o valor de IC50 nas formas amastigotas, quando combinado com os inibidores de transporte de colesterol. Foi observado também alteração da biossíntese de ergosterol após tratamento dos parasitos com os inibidores de transporte de colesterol, demonstrado por CG/MS. A combinação de LBqT01 e cetoconazol mostrou ser mais ativa in vivo do que cada fármaco individualmente. Estudamos também o mecanismo de resistência desses inibidores, avaliando a modulação de enzimas da via de biossíntese de esteróis e a utilização de colesterol exógeno pelos parasitos. Promastigotas de Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis e Leishmania guyanensis foram cultivadas com concentrações crescentes de sinvastatina, terbinafina e miconazol Estes inibidores mostraram um índice de resistência de 2,5 - 8 vezes. A resistência cruzada também foi avaliada, com estes inibidores e fármacos de referência (miltefosina, anfotericina B e antimônio trivalente). A expressão de genes da biossíntese de esterol e utilização do colesterol exógeno entre as cepas selvagens e resistentes, foram avaliadas por PCR em tempo real e CG/MS, respectivamente. 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Juntos estes resultados sugerem que o colesterol desempenha um papel importante na atividade e resistência aos inibidores da biossíntese de esteróis e que o bloqueio da sua utilização pela Leishmania spp. pode ser um alvo para a síntese de novos fármacos para o tratamento da leishmanioseThe trypanosomes do not synthesize cholesterol sterols but with ergostane skeleton, but a significant percentage of exogenous cholesterol is fou nd in all species of Leishmania , suggesting a biologica l rol e for this molecule. This work aims to study the importance of use cholesterol to Leishmania spp . in several cases , evaluating the potential of the s ystem as a possible drug target . The activity of the inhibitors of ergosterol biosynthesis inhibitors associated with transport of LDL cholesterol derivative was evaluated in intracellula r amastigotes and promastigotes . The association between LBqT01 and ketoconazole , miconazol e or terbinafine showed synergy . The association bet ween imipramine or progester one, and ketoconazole , or terbinafine indica ted an additive effect . The ketoconazole and miconazole showed a reduction of up to twice the IC50 value in amastigotes when combined with the inhi bitors of cholesterol transport . Change of ergosterol biosynthesi s of parasites after treatment with inhibitors of cholesterol transport as demonstrat ed by GC/MS was also observed . The combination of LBqT01 and ketoconazole was more active in vivo than either drug individually. We also studied the mechanism of resistanc e of these inhibitors by evaluating the modulation of enzymes of the sterol biosynthesis pathway and use of exo genous cholesterol by parasites . Promastigotes of Leishmania amazonensis , Leishmania braziliensis and Leishmania guyanensis were cultured with in creasing concentrations of simvastati n, terbinafine and miconazole . These inhibitors showed resis tance index from 2.5 to 8 times . Cross - resistance was evaluated with these inhibitors an d reference drugs (miltefosine , amphot ericin B and trivalent antimony) . The expression of sterol biosynthesis genes and use of exogenous cholesterol in the wild and resistant strains were analyz ed by real - time PCR and GC / MS , respectively. The HMGCoA C and - 14 demethyl ase enzymes were more modulated, regardless of the drug u sed , varying its expression in resistant strains . Promastigotes of L. braziliensis resistant to terbinafine pres ented changes in sterol profile, L. amazonensis resistant to all three inhibitors amazonensis and L. guyanensis miconazole resistant showed alte rations in the biosynthesis of sterols and increase in the absorption of exogenous cholesterol. The results show that some genes were amplified in the resistant strain c ompared to the wild type strain . Together these results suggest that cholesterol plays an important role in the activity and resistance to inhibitors of sterol biosynthesis and blocking their use Leishmania spp . may be a target for the synthesis of new drugs for the treatment of leishmaniasis.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, BrasilporPapel do colesterol exógeno nos mecanismos de adaptação de Leishmania spp a condições de estresse metabólico e farmacológicoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2013Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularLeishmaniaErgosterolColesterolSinvastatinaMiconazolinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZORIGINALvalter_neto_ioc_dout_2013.pdfapplication/pdf5032159https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13171/1/valter_neto_ioc_dout_2013.pdf09d4b19d84fdc8d6bc1295312fe03ccdMD51LICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13171/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52TEXTvalter_neto_ioc_dout_2013.pdf.txtvalter_neto_ioc_dout_2013.pdf.txtExtracted texttext/plain238323https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/13171/3/valter_neto_ioc_dout_2013.pdf.txt5e36d1add22c196015a5ab4391fb9c79MD53icict/131712022-06-24 12:17:34.153oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-06-24T15:17:34Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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